Đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Parkinson tự phát, hội chứng Parkinson thứ phát, hội chứng Parkinson không điển hình và hội chứng Parkinson di truyền [87]. Hội chứng Parkinson không điển hình do thoái hóa là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc hiệu khác ngoài triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo đa hệ thống (MSA), liệt trên nhân tiến triển, thoái hóa vỏ não hạch nền và sa sút trí tuệ thể Lewy [78]. Trong đó, teo đa hệ thống là bệnh lý tương đối hiếm gặp, với tỷ lệ mới mắc mỗi năm khoảng 0,7 trường hợp trên 100,000 dân [30].
Các bệnh của alpha-synuclein là những bệnh thoái hóa thần kinh đặc trưng bởi sự kết tập quá mức của các protein alpha-synuclein, hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy [67]. Bất thường tích tụ alpha-synuclein trong các vùng thần kinh tự chủ trung ương và ngoại biên gây ra rối loạn chức năng thần kinh tự chủ trong bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. Tuy nhiên, vị trí kết tập alpha-synuclein khác nhau đưa đến khác biệt về bệnh học và biểu hiện lâm sàng giữa hai bệnh lý này. Trong bệnh Parkinson, các thể Lewy nằm trong các tế bào thần kinh, sợi thần kinh và kết tập đầu tiên ở các hạch thần kinh tự chủ ngoại biên, sau đó lan ra các vùng thần kinh tự chủ trung ương. Ngược lại, bệnh teo đa hệ thống ảnh hưởng chủ yếu đến các vùng thần kinh tự chủ trung ương, đặc trưng bằng hiện tượng dư thừa số lớn các thể vùi nằm trong bào tương của các tế bào thần kinh đệm ít nhánh [46].

Chẩn đoán sớm bệnh Parkinson và teo đa hệ thống đều có ý nghĩa quan trọng, khi mà đáp ứng với điều trị và tiên lượng hai bệnh này hoàn toàn khác nhau; bệnh teo đa hệ thống gây tàn phế nặng hơn và thời gian sống còn ngắn hơn, với tiên lượng tử vong tính từ lúc chẩn đoán trung bình là 5 năm [82]. Tuy nhiên, do chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng nên có một số trường hợp rất khó phân biệt giữa bệnh Parkinson với teo đa hệ thống, đặc biệt là khi có biểu2 hiện rối loạn thần kinh tự chủ đi kèm [132]. Chính vì vậy, nhiều phương pháp đã ra đời nhằm giúp chẩn đoán phân biệt hai bệnh này, trong đó có các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ [73].
Khảo sát chức năng thần kinh tự chủ là một phương pháp không xâm lấn, có thể đánh giá độ nặng, đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ và là một trong các phương tiện hữu ích có thể giúp phân biệt bệnh Parkinson với bệnh teo đa hệ thống; mức độ bất thường các test này cũng có liên quan với mức độ nặng của bệnh [29], [81], [100]. Tại Việt Nam, khi khảo sát bằng các test, tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson là 8,3 – 55% và trên bệnh teo đa hệ thống là 41,7 – 70% [19], [20]. Năm 2017, khi nghiên cứu trên 62 bệnh nhân MSA và 96 bệnh nhân Parkinson, tác giả Anne Pavy-LeTraon đã đưa ra kết luận, kết hợp bộ 5 test Ewing (bao gồm test hít thở sâu, test biến thiên nhịp tim và huyết áp khi đứng, test Valsalva, test vận động thể lực đẳng trường) là phương tiện nhanh và không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt bệnh Parkinson và MSA, với độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 42% [102]. Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của các test này trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống cũng còn khác nhau giữa các nghiên cứu [28]. Ngoài ra, vẫn có vài nghiên cứu cho thấy không thể phân biệt bệnh Parkinson và teo đa hệ thống bằng các test đánh giá thần kinh tự chủ [79], [108].
Như vậy, câu hỏi đặt ra trong thực hành là mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống khác biệt có ý nghĩa hay không và ngưỡng điểm Ewing nào giúp chẩn đoán phân biệt hai bệnh lý này. Để giải đáp câu hỏi trên, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu “Đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống” với các mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.3
2. So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.
3. Xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của bộ test Ewing trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.
4. Xác định mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng của bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ……………………………………………………………. v
DANH MỤC CÁC BẢNG ………………………………………………………………….vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ……………………………………………………………………ix
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………xi
MỞ ĐẦU …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………… 4
1.1 Bệnh Parkinson và teo đa hệ thống ………………………………………………… 4
1.2 Rối loạn chức năng thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ
thống…………………………………………………………………………………………………. 11
1.3 Các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ và vai trò trong chẩn đoán
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống………………………………………………………… 19
1.4 Tình hình nghiên cứu về đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống trong và ngoài nước ………………………….. 32
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……. 39
2.1 Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………………. 39
2.2 Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………. 39
2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………… 40
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu ………………………………………………………………. 40
2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ……………………………………. 42
2.6 Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu …………………………… 45
2.7 Quy trình nghiên cứu………………………………………………………………….. 53
2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu…………………………………………………….. 55
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………………… 56
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………….. 58
3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu……………………………………………. 59iii
3.2 Đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống ……………………………………………………………….. 68
3.3 So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa
hệ thống…………………………………………………………………………………………….. 75
3.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu của bộ test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ
trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh teo đa hệ thống và Parkinson…………… 81
3.5 Mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng
của bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống…………………. 84
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN………………………………………………………………… 88
4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu……………………………………………. 88
4.2 Đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống ……………………………………………………………….. 98
4.3 So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa
hệ thống…………………………………………………………………………………………… 100
4.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu bộ test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ trong
chẩn đoán phân biệt giữa bệnh teo đa hệ thống và Parkinson …………………. 111
4.5 Mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng
của bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống……………….. 114
4.6 Hạn chế của đề tài…………………………………………………………………….. 119
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………. 121
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………. 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN CỦA
TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Các loại biến số trong nghiên cứu …………………………………………… 42
Bảng 2.2 Phân độ Ewing đánh giá mức độ tổn thương thần kinh tự chủ ……. 44
Bảng 2.3 Điểm số theo phân độ Ewing………………………………………………….. 45
Bảng 2.4 Hệ số tương quan Pearson ……………………………………………………… 55
Bảng 2.5 Ý nghĩa diện tích dưới đường cong ROC…………………………………. 56
Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi khởi bệnh và thời gian mắc bệnh ………………….. 61
Bảng 3.2 Phân độ Hoehn & Yahr sửa đổi………………………………………………. 62
Bảng 3.3 Phân độ Hoehn & Yahr sửa đổi trung bình ………………………………. 62
Bảng 3.4 Điểm UPDRS và UMSARS …………………………………………………… 63
Bảng 3.5 Triệu chứng vận động chính của bệnh Parkinson ……………………… 64
Bảng 3.6 Triệu chứng vận động chính của bệnh teo đa hệ thống………………. 64
Bảng 3.7 Triệu chứng thần kinh tự chủ trên lâm sàng của bệnh Parkinson … 65
Bảng 3.8 Triệu chứng thần kinh tự chủ trên lâm sàng của bệnh MSA……….. 66
Bảng 3.9 Đặc điểm hai phân nhóm bệnh teo đa hệ thống…………………………. 67
Bảng 3.10 Kết quả các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch trên
bệnh Parkinson …………………………………………………………………………………… 65
Bảng 3.11 Tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson ………………… 69
Bảng 3.12 Kết quả các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch trên
bệnh teo đa hệ thống …………………………………………………………………………… 70
Bảng 3.13 Tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh teo đa hệ thống…………. 71
Bảng 3.14 So sánh kết quả các test giữa MSA-P và MSA-C ……………………. 72
Bảng 3.15 So sánh tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ giữa teo đa hệ thống thể
Parkinson và thể tiểu não …………………………………………………………………….. 73
Bảng 3.16 So sánh kết quả các test khảo sát chức năng thần kinh tự chủ giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống………………………………………………………… 75viii
Bảng 3.17 So sánh kết quả các test khảo sát chức năng thần kinh tự chủ giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống thể Parkinson……………………………………. 78
Bảng 3.18 So sánh tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo
đa hệ thống thể Parkinson ……………………………………………………………………. 80
Bảng 3.19 Độ nhạy và độ đặc hiệu của điểm Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ
thống khi so với Parkinson…………………………………………………………………… 82
Bảng 3.20 Độ nhạy và độ đặc hiệu của điểm Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ
thống thể Parkinson khi so với Parkinson………………………………………………. 83
Bảng 3.21 Mối liên quan giữa mức độ tổn thương thần kinh tự chủ với tuổi và
thời gian mắc bệnh trên cả hai nhóm …………………………………………………….. 84
Bảng 3.22 Mối liên quan giữa mức độ tổn thương thần kinh tự chủ và phân độ
Hoehn & Yahr sửa đổi theo nhóm trên nhóm Parkinson………………………….. 85
Bảng 4.1 Các thông số về các test thần kinh tự chủ của các nghiên cứu…… 101
Bảng 4.2 Tỷ lệ bất thường các test thần kinh tự chủ giữa các nghiên cứu … 103
Bảng 4.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu của thang điểm Ewing trong chẩn đoán phân
biệt bệnh Parkinson và MSA giữa các nghiên cứu ………………………………… 112ix
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Phân loại hội chứng Parkinson………………………………………………….. 4
Hình 1.2 Bệnh học bệnh Parkinson…………………………………………………………. 5
Hình 1.3 Cơ chế bệnh Parkinson…………………………………………………………….. 6
Hình 1.4 Bệnh học các giai đoạn tổn thương não của bệnh Parkinson ………… 7
Hình 1.5 Các nguyên nhân hội chứng Parkinson………………………………………. 9
Hình 1.6 Tiên lượng sống còn của hội chứng Parkinson………………………….. 10
Hình 1.7 Hệ thần kinh giao cảm …………………………………………………………… 12
Hình 1.8 Hệ thần kinh đối giao cảm ……………………………………………………… 13
Hình 1.9 Cơ chế sinh bệnh học rối loạn thần kinh tự chủ bệnh Parkinson….. 15
Hình 1.10 Cơ chế sinh bệnh học rối loạn thần kinh tự chủ trong bệnh teo đa hệ
thống…………………………………………………………………………………………………. 16
Hình 1.11 Test biến thiên nhịp tim với hít thở sâu ………………………………….. 20
Hình 1.12 Test biến thiên nhịp tim và huyết áp khi thay đổi tư thế …………… 21
Hình 1.13 Test đáp ứng nhịp tim với nghiệm pháp Valsalva ……………………. 23
Hình 1.14 Sóng đáp ứng giao cảm da điển hình, ghi từ điện cực đặt ở lòng bàn
tay và bàn chân, sau kích thích điện vào dây thần kinh giữa…………………….. 24
Hình 1.15 Vỏ bao chuyên biệt, gắn kèm ống để tiêm acetylcholine ………….. 25
Hình 1.16 Đáp ứng tiết mồ hôi với test QSART……………………………………… 26
Hình 1.17 Vùng quan tâm của tim (hình tròn) và trung thất (hình vuông) theo
mặt cắt chuẩn từ phía trước………………………………………………………………….. 27
Hình 1.18 MIBG trên nhóm chứng và các hội chứng parkinson……………….. 28
Hình 2.1 Máy điện cơ 4 kênh và 8 kênh, hãng Natus, Mỹ ……………………….. 46
Hình 2.2 Biến thiên nhịp tim bình thường khi hít thở sâu ………………………… 47
Hình 2.3 Biến thiên nhịp tim bất thường khi hít thở sâu ………………………….. 47
Hình 2.4 Biến thiên nhịp tim bình thường khi thay đổi tư thế…………………… 48
Hình 2.5 Biến thiên nhịp tim bất thường khi thay đổi tư thế…………………….. 49x
Hình 2.6 Biến thiên nhịp tim bình thường với test Valsalva …………………….. 50
Hình 2.7 Biến thiên nhịp tim bất thường với test Valsalva ………………………. 50
Hình 2.8 Test vận động thể lực đẳng trường ………………………………………….. 51
Hình 2.9 Sóng đáp ứng giao cảm da, điện cực ở lòng bàn tay và bàn chân … 52
Hình 2.10 Không có sóng đáp ứng với test ghi đáp ứng giao cảm da ………… 52
Hình 2.11 Sơ đồ quy trình thực hiện nghiên cứu…………………………………….. 53
Hình 3.1 Lưu đồ thu nhận mẫu …………………………………………………………….. 5

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Sự phân bố về giới mắc bệnh của nhóm Parkinson và MSA…… 59
Biểu đồ 3.2 Tuổi tại thời điểm nghiên cứu của nhóm Parkinson ………………. 60
Biểu đồ 3.3 Tuổi tại thời điểm nghiên cứu của nhóm MSA……………………… 61
Biểu đồ 3.4 Phân bố kiểu tổn thương thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson . 69
Biểu đồ 3.5 Phân bố kiểu tổn thương thần kinh tự chủ trên nhóm MSA ……. 74
Biểu đồ 3.6 So sánh điểm Ewing giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống…. 76
Biểu đồ 3.7 So sánh biến thiên huyết áp tâm thu trung bình giữa bệnh Parkinson
và teo đa hệ thống ở phút thứ 2, phút thứ 3 và phút thứ 5 sau khi đứng so với
huyết áp ban đầu…………………………………………………………………………………. 77
Biểu đồ 3.8 So sánh tỷ lệ tổn thương thần kinh tự chủ dựa trên các test giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống………………………………………………………… 79
Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC biểu hiện độ nhạy và độ đặc hiệu của thang điểm
Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ thống khi so với bệnh Parkinson…………… 81
Biểu đồ 3.10 Đường cong ROC biểu hiện độ nhạy và độ đặc hiệu của thang
điểm Ewing trong chẩn đoán MSA-P khi so với bệnh Parkinson ……………… 83
Biểu đồ 3.11 Biểu đồ phân tán (scatter plot) biểu hiện mối liên quan giữa mức
độ tổn thương thần kinh tự chủ và điểm UPDRS phần III (vận động) trên nhóm
Parkinson…………………………………………………………………………………………… 86
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán (scatter plot) biểu hiện mối liên quan giữa mức
độ tổn thương thần kinh tự chủ và điểm UMSARS phần II (vận động) trên nhóm
MSA …………………………………………………………………………………………………. 8