GIÁ TRỊ TIÊN ĐOÁN TIỀN SẢN GIẬT CỦA sFlt-1 VÀ PlGF, TỶ SỐ sFlt-1/PlGF Ở THAI PHỤ 24 – 28 TUẦN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC GIÁ TRỊ TIÊN ĐOÁN TIỀN SẢN GIẬT CỦA sFlt-1 VÀ PlGF, TỶ SỐ sFlt-1/PlGF Ở THAI PHỤ 24 – 28 TUẦN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH.Tiền sản giật là một bệnh lý thường gặp ở các thai phụ, chiếm khoảng 5% – 8% các thai kỳ [11]. Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, tiền sản giật có thể để lại những biến chứng trầm trọng như suy thận cấp, suy gan, rối loạn đông máu, sản giật và tử vong. Cho đến ngày nay, tiền sản giật vẫn còn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho bà mẹ và trẻ sơ sinh trên toàn thế giới, nhất là ở các nước đang phát triển [32]. Hàng năm, 42% các trường hợp tử vong của người mẹ trên thế giới có nguyên nhân là tiền sản giật [90]. Ngoài ra, tiền sản giật cũng là nguyên nhân hàng đầu của các trường hợp có chỉ định chủ động chấm dứt thai kỳ khi thai chưa trưởng thành. 15% các trường hợp sinh non có nguyên nhân tiền sản giật [84].

Việc tiên đoán và chẩn đoán sớm tiền sản giật nhằm dự phòng những diễn tiến nặng của bệnh vẫn còn hạn chế do triệu chứng lâm sàng của tiền sản giật quá đa dạng và phức tạp, giá trị của các triệu chứng lâm sàng trong tiêu chuẩn chẩn đoán hiện tại rất thấp để tiên đoán kết cục của bà mẹ và thai nhi [97]. Việc diễn tiến đến tiền sản giật nặng, sản giật, hội chứng HELLP (tán huyết, tăng men gan, giảm tiểu cầu) vẫn còn là một vấn đề bỏ ngỏ, không thể tiên lượng được. Một số nghiên cứu cho rằng việc tăng men gan trong hội chứng HELLP có thể không kèm với tăng huyết áp và 20% các trường hợp sản giật không kèm với tăng huyết áp hoặc đạm niệu. Ngược lại, một vài bệnh nhân bị tiền sản giật có thể mang thai đến lúc thai đủ tháng mà không có biến chứng. Từ những trường hợp ngoại lệ này, một số tác giả cho rằng tiêu chuẩn chẩn đoán tiền sản giật hiện nay có điều gì đó chưa hoàn chỉnh, khái niệm tiền sản giật, sản giật “không điển hình” đã được ra đời [78].
Cho đến đầu thế kỷ 21, cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật vẫn còn chưa rõ. Năm 2004, Levine [42] trong một nghiên cứu bệnh chứng lồng cho thấy nồng độ PlGF (Placental Growth Factor) giảm từ tuần thứ 13-16 của thai kỳ và nồng độ sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase) cũng như tỷ số sFlt-1/PlGF tăng khoảng 5 tuần trước khi các triệu chứng lâm sàng của tiền sản giật xuất hiện. Từ đó, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khảo sát mối liên quan giữa sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt1/PlGF với bệnh lý tiền sản giật [36],[42],[58],[68],[85]. Đa số các nghiên cứu cũng tìm ra mối liên quan này trong đó nồng độ sFlt-1 tăng cao ở nhóm sau này bị tiền sản giật và nồng độ PlGF thì giảm [17],[50],[55],[56],[67],[76],[79],[91]. Điều này đề ra việc định lượng những chất này như một phương pháp tầm soát tiền sản giật [14],[42],[76].
Việc lựa chọn đối tượng để tầm soát tiền sản giật thay đổi tùy theo nghiên cứu. Trong một báo cáo năm 2010, Espinoza kết luận rằng việc tầm soát tiền sản giật ở những thai phụ có nguy cơ thấp có giá trị tiên đoán dương thấp từ 8-33% [24]. Việc can thiệp dự phòng vào nhóm có kết quả tầm soát dương tính sẽ dẫn đến một số lượng lớn bệnh nhân sẽ không được hưởng lợi từ việc can thiệp này. Từ đó việc tầm soát tiền sản giật trên những thai phụ có nguy cơ cao được đề ra.
Việc lựa chọn thời điểm thực hiện xét nghiệm được tính toán kỹ sao cho có khả năng tầm soát được các trường hợp tiền sản giật một cách hợp lý nhất cho phù hợp trong tình hình y khoa của mỗi nước. Đa số những trường hợp tiền sản giật phát hiện trước 28 tuần thường là nặng, đòi hỏi phải chấm dứt thai kỳ và trẻ sinh ra không thể nuôi được trong hoàn cảnh của Việt Nam. Do đó, việc xét nghiệm thực hiện trước 23 tuần có thể nói là không cần thiết. Hơn nữa, trong thực tế, số trường hợp tiền sản giật phát hiện trước 28 tuần thường hạn chế nên việc đề ra thực hiện xét nghiệm trong giai đoạn trước 23 tuần để tầm soát những trường hợp này là được xem là khá lãng phí trong hoàn cảnh hiện tại. Ngược lại, nếu thực hiện xét nghiệm này từ sau 29 tuần thì chỉ giúp phát hiện những trường hợp tiền sản giật khởi phát muộn ở tuổi thai từ sau 34 tuần (xảy ra sau thời điểm xét nghiệm máu 5 tuần) và bỏ qua việc phát hiện những trường hợp tiền sản giật khởi phát sớm ở tuổi thai nhỏ hơn 34 tuần. Vấn đề khó cho các nhà sản khoa là việc xử trí ở những trường hợp tiền sản giật khởi phát sớm chứ không phải ở nhóm tiền sản giật khởi phát muộn. Chính vì vậy, nhiều nghiên cứu đã đề cập đến thời điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thời điểm 24 – 28 tuần [17],[19],[50],[55],[67],[79],[91].
Hiện nay, tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về mối liên quan giữa các xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với tiền sản giật. Trong một nghiên cứu về nồng độ của sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở thai phụ bình thường không bị tiền sản giật năm 2011, Nguyễn Chính Nghĩa và cộng sự đã nhận định rằng có sự khác biệt về nồng độ của sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF của thai phụ bình thường người Việt Nam so với báo cáo của một số tác giả nước ngoài [6]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm xác định mối liên quan của sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28 với bệnh lý tiền sản giật trên những thai phụ có nguy cơ cao. Từ đó, việc tư vấn và thực hiện những can thiệp lên thai kỳ ở những thời điểm thích hợp nhằm làm giảm bệnh suất và tử suất cho cả mẹ và thai nhi.
Câu hỏi nghiên cứu:
Có mối liên quan giữa giá trị của sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt- 1/PlGF ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện tiền sản giật ở nhóm thai phụ nguy cơ cao bị tiền sản giật tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh hay không?
Mục tiêu nghiên cứu
1) Xác định mối liên quan giữa giá trị của sFlt-1 ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện tiền sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật.
2) Xác định mối liên quan giữa giá trị của PlGF ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện tiền sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật.
3) Xác định mối liên quan giữa giá trị của sFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện tiền sản giật ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ Y tế Việt Nam (2014), “Danh mục quy trình kỹ thuật chuyên ngành Hóa sinh”,
tr. 605-614.
2. Bộ Y Tế Việt Nam (2009), “Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khoẻ
sinh sản”, Hà Nội, tr. 35-114.
3. Trần Hán Chúc (1999), “Nhiễm độc thai nghén “, trong Bài giảng Sản phụ khoa, Nhà
xuất bản Y học, tr. 166-196.
4. Lê Thị Mai (2004), “Nghiên cứu tình hình sản phụ bị nhiễm độc thai nghén đẻ tại
Bệnh viện Phụ Sản Trung ương trong năm 2003″, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ Chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y khoa Hà Nội.
5. Nguyễn Chính Nghĩa (2014), “Nghiên cứu yếu tố phát triển rau thai (PlGF) và thụ
thể yếu tố phát triển tế bào nội mạc hòa tan (sFlt-1) trong huyết thanh ở thai phụ bình thường và thai phụ có nguy cơ tiền sản giật”, Luận án Tiến sĩ Y khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội.
6. Nguyễn Chính Nghĩa, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Quốc Tuấn (2011), “Nghiên cứu
nồng độ yếu tố tân tạo mạch máu (PlGF) và yếu tố kháng tân tạo mạch máu (sFlt- 1) trong huyết thanh thai phụ bình thường”, Y học thực hành, 797, tr. 18.
7. Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2011), “Rối loạn cao huyết áp trong thai kỳ”, trong Sản
Phụ Khoa, Nhà xuất bản Y học: Tp. Hồ Chí Minh, tr. 462-482.
8. Roche (2011), “Tiến bộ trong chẩn đoán tiền sản giật- Xét nghiệm Elecsys sFlt-1 &
Elecsys PlGF”, Package Insert.
Tiếng Anh
9. Ananth C. V., Keyes K. M., Wapner R. J. (2013), “Pre-eclampsia rates in the United
States, 1980-2010: age-period-cohort analysis”, BMJ, 347, pp. f6564.
10. Biesheuvel C. J., Vergouwe Y., Oudega R., et al. (2008), “Advantages of the nested
case-control design in diagnostic research”, BMC Med Res Methodol, 8, pp. 48.
11. Bulletins–Obstetrics Acog Committee on Practice (2002), “ACOG practice
bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002″, Obstet Gynecol, 99 (1), pp. 159-67.
12. Chaiworapongsa T., Espinoza J., Gotsch F., et al. (2008), “The maternal plasma
soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated in SGA and the magnitude of the increase relates to Doppler abnormalities in the maternal and fetal circulation”, J Matern Fetal Neonatal Med, 21 (1), pp. 25¬40.
13. Chaiworapongsa T., Romero R., Espinoza J., et al. (2004), “Evidence supporting a
role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young Investigator Award”, Am J Obstet Gynecol, 190 (6), pp. 1541-7; discussion 1547-50.
14. Chaiworapongsa T., Romero R., Kim Y. M., et al. (2005), “Plasma soluble vascular
endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of pre-eclampsia”, J Matern Fetal Neonatal Med, 17 (1), pp. 3-18.
15. Chappell L. C., Seed P. T., Briley A., et al. (2002), “A longitudinal study of
biochemical variables in women at risk of preeclampsia”, Am J Obstet Gynecol, 187 (1), pp. 127-36.
16. Chen Guixiang, Zhang Lihong, Jin Xiaohong, et al. (2012), “Effects of angiogenic
factors, antagonists, and podocyte injury on development of proteinuria in preeclampsia”, Reproductive Sciences, pp. 1933719112459227.
17. De Vivo Antonio, Baviera Giovanni, Giordano Domenico, et al. (2008), “Endoglin,
PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia”, Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 87 (8), pp. 837-842.
18. Diab A. E., El-Behery M. M., Ebrahiem M. A., et al. (2008), “Angiogenic factors
for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetry”, Int J Gynaecol Obstet, 102 (2), pp. 146-51.
19. Doherty A., Carvalho J. C., Drewlo S., et al. (2014), “Altered hemodynamics and
hyperuricemia accompany an elevated sFlt- 1/PlGF ratio before the onset of early severe preeclampsia”, J Obstet Gynaecol Can, 36 (8), pp. 692-700.
20. Duckitt K., Harrington D. (2005), “Risk factors for pre-eclampsia at antenatal
booking: systematic review of controlled studies”, BMJ, 330 (7491), pp. 565.
21. English Fred A., Kenny Louise C., McCarthy Fergus P. (2015), “Risk factors and
effective management of preeclampsia”, Integrated Blood Pressure Control, 8, pp. 7-12.
22. Espinoza J., Kusanovic J. P., Bahado-Singh R., et al. (2010), “Should Bilateral
Uterine Artery Notching Be Used in the Risk Assessment for Preeclampsia, Small-for-Gestational-Age, and Gestational Hypertension?”, Journal of Ultrasound in Medicine, 29 (7), pp. 1103-1115.
23. Espinoza J., Romero R., Nien J. K., et al. (2007), “Identification of patients at risk
for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor”, American journal of obstetrics and gynecology, 196 (4), pp. 326. e1-326. e13.
24. Espinoza J., Uckele J. E., Starr R. A., et al. (2010), “Angiogenic imbalances: the
obstetric perspective”, Am J Obstet Gynecol, 203 (1), pp. 17 e1-8.
25. Esplin M. S., Fausett M. B., Fraser A., et al. (2001), “Paternal and maternal
components of the predisposition to preeclampsia”, N Engl J Med, 344 (12), pp. 867-72.
26. Hanita O., Alia N. N., Zaleha A. M., et al. (2014), “Serum soluble FMS-like tyrosine
kinase 1 and placental growth factor concentration as predictors of preeclampsia in high risk pregnant women”, Malays J Pathol, 36 (1), pp. 19-26.
27. Hassan M. F., Rund N. M., Salama A. H. (2013), “An Elevated Maternal Plasma
Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 to Placental Growth Factor Ratio at Midtrimester Is a Useful Predictor for Preeclampsia”, Obstet Gynecol Int, 2013, pp. 202346.
28. Henderson J. T., Whitlock E. P., O’Connor E., et al. (2014), “Low-dose aspirin for
prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force”, Ann Intern Med, 160 (10), pp. 695-703.
29. Hertig A., Berkane N., Lefevre G., et al. (2004), “Maternal serum sFltl
concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia”, Clinical chemistry, 50 (9), pp. 1702-1703.
30. Hofmeyr G. J., Belizan J. M., von Dadelszen P., et al. (2014), “Low-dose calcium
supplementation for preventing pre-eclampsia: a systematic review and commentary”, BJOG, 121 (8), pp. 951-7.
31. Holmes V. A., Young I. S., Patterson C. C., et al. (2013), “The role of angiogenic
and antiangiogenic factors in the second trimester in the prediction of preeclampsia in pregnant women with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 36 (11), pp. 3671-7.
32. Ilekis J. V., Reddy U. M., Roberts J. M. (2007), “Preeclampsia–a pressing problem:
an executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop”, Reprod Sci, 14 (6), pp. 508-23.
33. Karumanchi S. A., Maynard S. E., Stillman I. E., et al. (2005), “Preeclampsia: a
renal perspective”, Kidney Int, 67 (6), pp. 2101-13.
34. Kim S. Y., Ryu H. M., Yang J. H., et al. (2007), “Increased sFlt-1 to PlGF ratio in
women who subsequently develop preeclampsia”, J Korean Med Sci, 22 (5), pp. 873-7.
35. Klonoff-Cohen H. S., Savitz D. A., Cefalo R. C., et al. (1989), “An epidemiologic
study of contraception and preeclampsia”, JAMA, 262 (22), pp. 3143-7.
36. Kusanovic J. P., Romero R., Chaiworapongsa T., et al. (2009), “A prospective
cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia”, J Matern Fetal Neonatal Med, 22 (11), pp. 1021-38.
37. Lam C., Lim K. H., Karumanchi S. A. (2005), “Circulating angiogenic factors in
the pathogenesis and prediction of preeclampsia”, Hypertension, 46 (5), pp. 1077-85.
38. Law L. W., Sahota D. S., Chan L. W., et al. (2010), “Effect of long-term storage on
placental growth factor and fms-like tyrosine kinase 1 measurements in samples from pregnant women”, JMatern Fetal Neonatal Med, 23 (12), pp. 1475-80.
39. Leanos-Miranda A., Campos-Galicia I., Berumen-Lechuga M. G., et al. (2015),
“Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia in Systemic Lupus Erythematosus Pregnancies”, J Rheumatol, 42 (7), pp. 1141-9.
40. Leanos-Miranda A., Campos-Galicia I., Isordia-Salas I., et al. (2012), “Changes in
circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor measured by automated electrochemiluminescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia”, JHypertens, 30 (11), pp. 2173-81.
41. Lehnen H, Mosblech N, Reineke T, et al. (2013), “Prenatal clinical assessment of
sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1)/PlGF (placental growth factor) ratio as a diagnostic tool for preeclampsia, pregnancy-induced hypertension, and proteinuria”, Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 73 (5), pp. 440.
42. Levine R. J., Lam C., Qian C., et al. (2006), “Soluble endoglin and other circulating
antiangiogenic factors in preeclampsia”, N Engl J Med, 355 (10), pp. 992-1005.
43. Levine R. J., Maynard S. E., Qian C., et al. (2004), “Circulating angiogenic factors
and the risk of preeclampsia”, N Engl J Med, 350 (7), pp. 672-83.
44. Lim J. H., Kim S. Y., Park S. Y., et al. (2008), “Effective prediction of preeclampsia
by a combined ratio of angiogenesis-related factors”, Obstet Gynecol, 111 (6), pp. 1403-9.
45. Liu Y., Zhao Y., Yu A., et al. (2015), “Diagnostic accuracy of the soluble Fms-like
tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio for preeclampsia: a meta-analysis based on 20 studies”, Arch Gynecol Obstet, pp.
46. Lu F., Longo M., Tamayo E., et al. (2007), “The effect of over-expression of sFlt-1
on blood pressure and the occurrence of other manifestations of preeclampsia in unrestrained conscious pregnant mice”, Am J Obstet Gynecol, 196 (4), pp. 396 e1-7; discussion 396 e7.
47. Machin David, Campbell Michael J, Tan Say-Beng, et al. (2011), “Sample size
tables for clinical studies”, John Wiley & Sons, pp.
48. Maharaj A. S., Walshe T. E., Saint-Geniez M., et al. (2008), “VEGF and TGF-beta
are required for the maintenance of the choroid plexus and ependyma”, J Exp Med, 205 (2), pp. 491-501.
49. Maynard S. E., Min J. Y., Merchan J., et al. (2003), “Excess placental soluble fms-
like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia”, J Clin Invest, 111 (5), pp. 649-58.
50. McElrath T. F., Lim K. H., Pare E., et al. (2012), “Longitudinal evaluation of
predictive value for preeclampsia of circulating angiogenic factors through pregnancy”, Am J Obstet Gynecol, 207 (5), pp. 407 e1-7.
51. Milne F., Redman C., Walker J., et al. (2009), “Assessing the onset of pre-eclampsia
in the hospital day unit: summary of the pre-eclampsia guideline (PRECOG II)”, BMJ, 339, pp. b3129.
52. Milne F., Redman C., Walker J., et al. (2005), “The pre-eclampsia community
guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in the community”, BMJ, 330 (7491), pp. 576-80.
53. Molvarec Attila, Szarka András, Walentin Szilvia, et al. (2010), “Circulating
angiogenic factors determined by electrochemiluminescence immunoassay in relation to the clinical features and laboratory parameters in women with pre-eclampsia”, Hypertension Research, 33 (9), pp. 892-898.
54. Moore A. G., Young H., Keller J. M., et al. (2012), “Angiogenic biomarkers for
prediction of maternal and neonatal complications in suspected preeclampsia”, J Matern Fetal Neonatal Med, 25 (12), pp. 2651-7.
55. Moore Simas T. A., Crawford S. L., Bathgate S., et al. (2014), “Angiogenic
biomarkers for prediction of early preeclampsia onset in high-risk women”, J Matern Fetal Neonatal Med, 27 (10), pp. 1038-48.
56. Moore Simas T. A., Crawford S. L., Solitro M. J., et al. (2007), “Angiogenic factors
for the prediction of preeclampsia in high-risk women”, Am J Obstet Gynecol, 197 (3), pp. 244 e1-8.
57. Myatt L., Clifton R. G., Roberts J. M., et al. (2013), “Can changes in angiogenic
biomarkers between the first and second trimesters of pregnancy predict development of pre-eclampsia in a low-risk nulliparous patient population?”, BJOG, 120 (10), pp. 1183-91.
58. Noori M., Donald A. E., Angelakopoulou A., et al. (2010), “Prospective study of
placental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension”, Circulation, 122 (5), pp. 478-87.
59. Noris M., Perico N., Remuzzi G. (2005), “Mechanisms of disease: Pre-eclampsia”,
Nat Clin Pract Nephrol, 1 (2), pp. 98-114; quiz 120.
60. Obstetricians American College of, Gynecologists (2013), “Hypertension in
pregnancy. Report of the American college of obstetricians and gynecologists’ task force on hypertension in pregnancy”, Obstetrics and gynecology, 122 (5),
pp. 1122.
61. Odibo AO, Rada CC, Cahill AG, et al. (2013), “First-trimester serum soluble fms-
like tyrosine kinase-1, free vascular endothelial growth factor, placental growth factor and uterine artery Doppler in preeclampsia”, Journal of Perinatology, 33 (9), pp. 670-674.
62. Ohkuchi A., Hirashima C., Matsubara S., et al. (2007), “Alterations in placental
growth factor levels before and after the onset of preeclampsia are more pronounced in women with early onset severe preeclampsia”, Hypertens Res, 30 (2), pp. 151-9.
63. Ohkuchi A., Hirashima C., Matsubara S., et al. (2009), “Serum sFlt1:PlGF ratio,
PlGF, and soluble endoglin levels in gestational proteinuria”, Hypertens Pregnancy, 28 (1), pp. 95-108.
64. Ohkuchi A., Hirashima C., Suzuki H., et al. (2010), “Evaluation of a new and
automated electrochemiluminescence immunoassay for plasma sFlt-1 and PlGF levels in women with preeclampsia”, Hypertens Res, 33 (5), pp. 422-7.
65. Ohkuchi A., Hirashima C., Takahashi K., et al. (2013), “Onset threshold of the
plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio for predicting the imminent onset of preeclampsia within 4 weeks after blood sampling at 19-31 weeks of gestation”, Hypertens Res, 36 (12), pp. 1073-80.
66. Organization World Health (2000), “The Asia-Pacific perspective: redefining
obesity and its treatment”, Sydney: Health Communications Australia, pp. 18.
67. Park H. J., Kim S. H., Jung Y. W., et al. (2014), “Screening models using multiple
markers for early detection of late-onset preeclampsia in low-risk pregnancy”, BMC Pregnancy Childbirth, 14, pp. 35.
68. Polliotti B. M., Fry A. G., Saller D. N., et al. (2003), “Second-trimester maternal
serum placental growth factor and vascular endothelial growth factor for predicting severe, early-onset preeclampsia”, Obstet Gynecol, 101 (6), pp.
1266-74.
69. Poon L. C., Kametas N. A., Maiz N., et al. (2009), “First-trimester prediction of
hypertensive disorders in pregnancy”, Hypertension, 53 (5), pp. 812-8.
70. Poon Leona CY, Zaragoza Edgar, Akolekar Ranjit, et al. (2008), “Maternal serum
placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11+ 0 to 13+ 6 weeks of gestation”, Prenatal diagnosis, 28 (12), pp. 1110-1115.
71. Powe C. E., Levine R. J., Karumanchi S. A. (2011), “Preeclampsia, a disease of the
maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease”, Circulation, 123 (24), pp. 2856-69.
72. Powers R. W., Jeyabalan A., Clifton R. G., et al. (2010), “Soluble fms-Like tyrosine
kinase 1 (sFlt1), endoglin and placental growth factor (PlGF) in preeclampsia among high risk pregnancies”, PLoS One, 5 (10), pp. e13263.
73. Powers R. W., Roberts J. M., Cooper K. M., et al. (2005), “Maternal serum soluble
fms-like tyrosine kinase 1 concentrations are not increased in early pregnancy and decrease more slowly postpartum in women who develop preeclampsia”, Am J Obstet Gynecol, 193 (1), pp. 185-91.
74. Rana S., Karumanchi S. A., Levine R. J., et al. (2007), “Sequential changes in
antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia”, Hypertension, 50 (1), pp. 137-42.
75. Roche (2009), “sFlt-1 solube FMS like tyrosin kinase-1, Package Insert”, pp.
76. Romero R., Nien J. K., Espinoza J., et al. (2008), “A longitudinal study of
angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate”, J Matern Fetal Neonatal Med, 21 (1), pp. 9-23.
77. Schmidt M., Dogan C., Birdir C., et al. (2009), “Placental growth factor: a predictive
marker for preeclampsia?”, Gynakol Geburtshilfliche Rundsch, 49 (2), pp. 94¬9.
78. Sibai B. M., Stella C. L. (2009), “Diagnosis and management of atypical
preeclampsia-eclampsia”, Am J Obstet Gynecol, 200 (5), pp. 481 e1-7.
79. Sibai Baha M, Koch Matthew A, Freire Salvio, et al. (2008), “Serum inhibin A and
angiogenic factor levels in pregnancies with previous preeclampsia and/or chronic hypertension: are they useful markers for prediction of subsequent preeclampsia?”, American journal of obstetrics and gynecology, 199 (3), pp. 268. e1-268. e9.
80. Stepan H., Geipel A., Schwarz F., et al. (2008), “Circulatory soluble endoglin and
its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion”, Am J Obstet Gynecol, 198 (2), pp. 175 e1-6.
81. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., et al. (2007), “Predictive value of maternal
angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion”, Hypertension, 49 (4), pp. 818-24.
82. Strasinger Susan King, Di Lorenzo Marjorie Schaub (2014), “Urinalysis and body
fluids”, FA Davis, pp.
83. Stubert Johannes, Ullmann Stefanie, Bolz Michael, et al. (2014), “Prediction of
preeclampsia and induced delivery at< 34 weeks gestation by sFLT-1 and PlGF in patients with abnormal midtrimester uterine Doppler velocimetry: a prospective cohort analysis”, BMC pregnancy and childbirth, 14 (1), pp. 292.
84. Sunderji S., Gaziano E., Wothe D., et al. (2010), “Automated assays for sVEGF R1
and PlGF as an aid in the diagnosis of preterm preeclampsia: a prospective clinical study”, Am J Obstet Gynecol, 202 (1), pp. 40 e1-7.
85. Taylor R. N., Grimwood J., Taylor R. S., et al. (2003), “Longitudinal serum
concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies”, Am J Obstet Gynecol, 188 (1), pp. 177-82.
86. Teixeira P. G., Reis Z. S., Andrade S. P., et al. (2013), “Presymptomatic prediction
of preeclampsia with angiogenic factors, in high risk pregnant women”, Hypertens Pregnancy, 32 (3), pp. 312-20.
87. Thangaratinam S., Ismail K. M., Sharp S., et al. (2006), “Accuracy of serum uric
acid in predicting complications of pre-eclampsia: a systematic review”, BJOG, 113 (4), pp. 369-78.
88. Thilaganathan B., Wormald B., Zanardini C., et al. (2010), “Early-pregnancy
multiple serum markers and second-trimester uterine artery Doppler in predicting preeclampsia”, Obstet Gynecol, 115 (6), pp. 1233-8.
89. Tubbergen P., Lachmeijer A. M., Althuisius S. M., et al. (1999), “Change in
paternity: a risk factor for preeclampsia in multiparous women?”, J Reprod Immunol, 45 (1), pp. 81-8.
90. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D., et al. (2010), “An automated method for
the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia”, Am J Obstet Gynecol, 202 (2), pp. 161 e1-161 e11.
91. Villa P. M., Hamalainen E., Maki A., et al. (2013), “Vasoactive agents for the
prediction of early- and late-onset preeclampsia in a high-risk cohort”, BMC Pregnancy Childbirth, 13, pp. 110.
92. Vogel R. A. (1999), “Cholesterol lowering and endothelial function”, Am J Med,
107 (5), pp. 479-87.
93. Wang A., Rana S., Karumanchi S. A. (2009), “Preeclampsia: the role of angiogenic
factors in its pathogenesis”, Physiology (Bethesda), 24, pp. 147-58.
94. Wathen K. A., Tuutti E., Stenman U. H., et al. (2006), “Maternal serum-soluble
vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation”, J Clin Endocrinol Metab, 91 (1), pp. 180-4.
95. Wolf M., Kettyle E., Sandler L., et al. (2001), “Obesity and preeclampsia: the
potential role of inflammation”, Obstet Gynecol, 98 (5 Pt 1), pp. 757-62.
96. Yogev, Chen, Hod, et al. (2010), “Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome
(HAPO) study: preeclampsia”, Am J Obstet Gynecol, 202 (3), pp. 255 e1-7.
97. Zhang J., Klebanoff M. A., Roberts J. M. (2001), “Prediction of adverse outcomes
by common definitions of hypertension in pregnancy”, Obstet Gynecol, 97 (2), pp. 261-7.
98. Andersen L. B., Dechend R., Jorgensen J. S., et al. (2016), “Prediction of
preeclampsia with angiogenic biomarkers. Results from the prospective Odense Child Cohort”, Hypertens Pregnancy, pp. 1-15.
99. Levine R. J., Hauth J. C., Curet L. B., et al. (1997), “Trial of calcium to prevent
preeclampsia”, N Engl J Med, 337 (2), pp. 69-76.
100. MacKay A. P., Berg C. J., Atrash H. K. (2001), “Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia”, Obstet Gynecol, 97 (4), pp. 533-8.
101. Makrides M., Duley L., Olsen S. F. (2006), “Marine oil, and other prostaglandin
precursor, supplementation for pregnancy uncomplicated by pre-eclampsia or intrauterine growth restriction”, Cochrane Database Syst Rev, (3), pp.
CD003402.
102. McCance D. R., Holmes V. A., Maresh M. J., et al. (2010), “Vitamins C and E for prevention of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes (DAPIT): a randomised placebo-controlled trial”, Lancet, 376 (9737), pp. 259-66.
103. Mostello D., Kallogjeri D., Tungsiripat R., et al. (2008), “Recurrence of preeclampsia: effects of gestational age at delivery of the first pregnancy, body mass index, paternity, and interval between births”, Am J Obstet Gynecol, 199 (1), pp. 55 e1-7.
104. Osterdal M. L., Strom M., Klemmensen A. K., et al. (2009), “Does leisure time physical activity in early pregnancy protect against pre-eclampsia? Prospective cohort in Danish women”, BJOG, 116 (1), pp. 98-107.
105. Phillips J. K., Bernstein I. M., Mongeon J. A., et al. (2004), “Seasonal variation in preeclampsia based on timing of conception”, Obstet Gynecol, 104 (5 Pt 1), pp. 1015-20.
106. Trumbo P. R., Ellwood K. C. (2007), “Supplemental calcium and risk reduction of hypertension, pregnancy-induced hypertension, and preeclampsia: an evidence-based review by the US Food and Drug Administration”, Nutr Rev, 65 (2), pp. 78-87.
107. Vatish M., Strunz-McKendry T., Hund M., et al. (2016), “The sflt-1/plgf ratio test in pre-eclampsia: an economic assessment for the UK”, Ultrasound Obstet Gynecol, pp.
108. Hamlin R. H. (1952), “The prevention of eclampsia and pre-eclampsia”, Lancet, 1 (6698), pp. 64-8.
MỤC LỤC

Trang
Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục
Danh mục cac chữ viết tắt
Danh mục thụât ngũ: đối chiếụ Anh – Viết:
Danh mục cac bang Danh mục các biểụ đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục cac hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Mục tiêu nghiên cứu 4
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5
1.1. Tắng hụyết áp trong thai kỳ 5
1.2. Cơ chế bênh sinh cụa tiến san giât 11
1.3. Lịch sử các nghiên cứu về sFlt-1, PlGF trong tiền sản giật 20
1.4. Nghiến cứụ bếnh – chứng lống (Nested case – control study) 25
1.5. Ảnh hưởng của việc lưu trữ thời gian dài trên giá trị của sFlt-1, PlGF26
1.6. Phương pháp định lượng sFlt-1, PlGF theo kỹ thuật miễn dịch Sandwich
26
1.7. Thời điểm thực hiện tầm soát tiền sản giật 27
1.8. Lựa chọn đối tứợng để tầm soát tiền sản giật 28
1.9. Mối liên quan giữa giá trị nồng độ sFlt-1, PlGF và tỷ số sFlt-1/PlGF ở tuần thai 24-28 với sự xuất hiện TSG ở nhóm thai phụ nguy cơ cao ..29
1.10. Ngưỡng giá trị của sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF trong tiên đoán tiền sản
giật 32
1.11, Tình hình thực tế tại Khoa Phụ Sản Bệnh viện Đại học Y Dứợc Thành
phố Hồ Chí Minh 35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1, Thiết kế nghiến cứu 37
2.2, Đối tứơng nghiến círn 37
2.3, Ước lượng cỡ mẫu 38
2.4, Cách chọn mẫu 41
2.5. Công cụ thu thập số liệu 41
2.6, Phương pháp thu thập số liệu 41
2.7, Biến số phân tích 50
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu. 53
2.9. Nhân sự 55
2.10. Vấn đề y đức 55
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng trong nghiên cứu đoàn hệ 58
3.2. Cấu phần nghiện cưu bệnh – chưng lồng 64
Chương 4. BÀN LUẬN 78
4.1. Tính cấp thiết của đề tài nghiên cứu 78
4.2. Tính thời sự của đề tài nghiên cứu 79
4.3. Phương pháp nghiện cứu 79
4.4. Kết quả nghiên cứu 87
KẾT LUÂN 117
KIẾN NGHI 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Hình ảnh trong nghiên cứu
Phụ lục 2: Giấy chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh
Phụ lục 3: Phiếu thông tin cho thai phụ về nghiên cứu và bản đồng thuận tham gia nghiên cứu
Phu lục 4: Phiêu thu thâp thông tin nghiện cưu
Phụ lục 5: Danh sách thai phụ tham gia nghiên cứu (cấu phần bệnh chứng)
DANH MUC CAC CHỮ VIET TAT •
ACOG : American College of Obstetricians and Gynecologists
ALT : alanin-amino transferase
AST : aspartat-amino transferase
AT1-AA : angiotensin II type I receptor agonistic autoantibodies
AUC : Area under the ROC curve
BMI : Body mass index
BV : Bệnh viện
ĐHYD : Đại học Y Dược
ĐTĐ : Đái tháo đường
ECLIA : Electro Chemiluminescence Immunoassay
ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay
Flt-1 : fms-like tyrosyl kinase-1
Flk-1/KDR : Fetal liver kinase- 1/Kinase Domain-containing Receptor
HELLP : Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet
KTC : Khoảng tin cậy
LDH : Lactate Dehydrogenase
PlGF : : Placental Growth Factor
PRECOG : The preeclampsia community guideline
Qi : Quater 1 (0->25%)
Q2 : Quater 2 (25%->50%)
Q3 : : Quater 3 (50%->75%)
Q4 : Quater 4 (75 %->100%)
ROC : : Receiver Operating Characteristic
sEng : Soluble endoglin
SGOT : serum Glutamo-oxalo transaminase
SGPT : serum Glutamo-pyruvic transaminase

sFlt-1 : Soluble fms-like tyrosine kinase
sVEGFR-1 : SSHTTĐ THA : TSG
TP. HCM VEGF Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 Sai số hệ thống tương đối Tăng huyết áp : Tiền sản giật : Thành phố Hồ Chí Minh : Vascular endothelial growth factor

DANH MỤC THUÂT NGỦ’ ĐÔI CHIÊU ANH – VIÊT
• • •
Sự tạo mạch Chất kháng tạo mạch Chỉ số khối cơ thể
Nghiên cứu bệnh chứng truyền thống Tăng men gan
Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng lồng Tán huyết
Kiểu tế bào nội mạc xâm lấn
Giảm tiểu cầu
Bệnh chứng lồng
Tiền sản giật ghép
Giả mạch máu
Yếu tố phát triển nhau
Yếu tố tạo mạch
Protein nhau 13
Dạng hòa tan của receptor VEGF -1 Endoglin hòa tan Tiền sản giật dưới lâm sàng Bắt chước mạch máu Hình thành mạch
Yếu tố phát triển nội mô mạch máu 
DANH MUC CAC BANG
Trang
Nồng độ sFlt-1, PlGF và sFlt-1/PlGF lúc 24-28 tuần của thai phụ bình
thường 32
Ngưỡng giá trị sFlt-1/PlGF trong tầm soát tiền sản giật qua các nghiên
cứu 34
Bảng tính cỡ mẫu (tỉ lệ bệnh:chứng; 1:2) 40
Các biến số nghiên cứu 50
Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu (n = 466) 60
Đặc điểm tiền sử gia đình và bản thân của đối tượng nghiên cứu (n = 466) 61
Chỉ số nhân trắc học của mẹ, tuổi thai và cân nặng của trẻ lúc sinh (n=466) 62
Đặc điểm tuổi thai lúc lấy máu lưu trữ, protein niệu, Creatinine máu
của thai phụ lúc mang thai và kết cục thai kỳ (n=466) 63
Độ chính xác xét nghiệm sFlt-1, PlGF trên huyết thanh kiểm tra trong một lần thực hiện 65
Độ chính xác của xét nghiệm sFlt-1, PlGF trên huyết thanh kiểm tra
trong nhiều lần thực hiện 66
Độ xác thực của huyết thanh kiểm tra sFlt-1, PlGF 66
Đặc điểm giá trị sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ở hai nhóm bệnh chứng (n
= 97) 68
Bảng 3.9 Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng đến tiền sản giật 70
Bảng 3.10 Liên quan giữa các đặc điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với
TSG qua phân tích phân nhóm theo các khoảng Q1, Q2, Q3, Q4 72
Bảng 3.11 Liên quan giữa đặc điểm xét nghiệm sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF với tiền sản giật 73 
Bảng 3.12 Kết quả phân tích đa biến 75
Bảng 3.13 Giá trị tiên lượng của sFlt-1 (khoảng Q4), PlGF (khoảng Q1), sFlt- 1/PlGF (khoảng Q4) 76
Bảng 4.1 Mối liên quan giữa sFlt-1 với tiền sản giật và khoảng Q4 của sFlt-1 98
Bảng 4.2 Mối liên quan giữa sFlt-1 với tiền sản giật và giá trị ngưỡng của sFlt- 1 trong tiên đoán tiền sản giật 99
Bảng 4.3 Mối liên quan giữa PlGF với tiền sản giật và khoảng Q1 của PlGF 102
Bảng 4.4 Mối liên quan giữa PlGF với tiền sản giật và giá trị ngưỡng của PlGF trong tiên đoán tiền sản giật 103
Bảng 4.5 Mối liên quan giữa sFlt-1/PlGF với tiền sản giật và khoảng Q4 của sFlt-1/PlGF 105
Bảng 4.6 Mối liên quan giữa sFlt-1/PlGF với tiền sản giật và giá trị ngưỡng của sFlt-1/PlGF trong tiên đoán tiền sản giật 106
Bảng 4.7 Ngưỡng tứ phân vị trên của sFlt-1/PlGF (xác định khoảng Q4) trong tiên đoán tiền sản giật qua các nghiên cứu 110
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 1.1 Nồng độ sFlt-1 ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật 20
Biểu đồ 1.2 Nồng độ sFlt-1 theo số tuần trước khi xuất hiện triệu chứng tiền sản giật 21
Biểu đồ 1.3 Nồng độ PlGF ở thai phụ bình thường và thai phụ tiền sản giật 22
Biểu đồ 1.4Nồng độ PlGF theo số tuần trước khi xuất hiện triệu chứng tiền sản giật 23
Biểu đồ 1.5 Tỷ số sFlt-1/PlGF của nhóm bị tiền sản giật và nhóm chứng với số tuần trước khi bị tiền sản giật non tháng 24
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 2.1 Tóm tắt các bước thu thập số liệu 49
Sơ đồ 3.1 Số bệnh nhân tham gia từng giai đoạn của quy trình nghiên cứu …. 58
DANH MUC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Bất thường bánh nhau trong tiền sản giật 14
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của sFlt-1, PlGF trong sinh bệnh học tiền sản giật 17
Hình 1.3 Vai trò của sFlt-1 trong tiền sản giật 18
Hình 1.4 Tóm tắt cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật 19