Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

Luận án tiến sĩ y học Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh.Kháng nguyên bạch cầu người (HLA- Human Leucocyte Antigen) từ lâu đã được biết đến có vai trò quan trọng trong nhiều loại bệnh lý khác nhau. Đối với bệnh động kinh, hệ thống HLA đã được đặt vấn đề có khả năng liên quan đến các hội chứng động kinh từ những năm 1975 [44], [94], [97], [102]. Hơn nữa, HLA còn có thể có vai trò trong việc làm tăng nguy cơ kháng thuốc ở động kinh thái dương kèm xơ chai hải mã, động kinh không rõ căn nguyên [45], [50],
Vào năm 2004, tác giả Chung và cộng sự đã làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị động kinh với 100% bệnh nhân phản ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3% bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này [28]. Đây là một phát hiện quan trọng trong công tác điều trị động kinh, do phản ứng da là phản ứng ngoại ý thường gặp nhất, thường khiến bệnh nhân phải ngừng thuốc hay thay đổi phác đồ điều trị và có thể để lại hậu quả rất nghiêm trọng cho người bệnh. Từ đó, nhiều nghiên cứu về HLAB*1502 và phản ứng da do carbamazepine trên các cộng đồng dân cư khác nhau trên thế giới liên tục được tiến hành [34]. Kết quả là mối liên quan chặt chẽ của phản ứng da nghiêm trọng khi sử dụng carbamazepine với HLA-B*1502 đã đưa đến khuyến cáo phải thử HLA-B*1502 trước khi sử dụng thuốc này từ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA-Food and Drug Administration [38]. Tuy nhiên khuyến cáo này chỉ mới áp dụng riêng trên đối tượng bệnh nhân gốc Châu Á; do tỉ lệ người mang HLA-B*1502 được ghi nhận khá cao ở nhiều cộng đồng dân cư Châu Á trong khi đó lại rất thấp ở Châu Âu. Tại Châu Á, sự khác nhau này cũng rất rõ rệt giữa các nước, nhìn chung các quốc gia thuộc Đông Nam Á và Trung Quốc có tỉ lệ cao hơn hẳn các quốc gia như Nhật Bản, Hàn Quốc [38], [101]. Hơn nữa ngay tại Trung Quốc, sự phân hóa về tỉ lệ của alen này trong cộng đồng cũng có sự dao động rất lớn từ 4,25% đến 35,8% [81].2

Chính vì thế, việc khảo sát tỉ lệ alen HLA-B*1502 tại các khu vực khác nhau trở thành một yêu cầu cần thiết có ảnh hưởng trực tiếp đến việc lựa chọn thuốc cũng như kết quả điều trị trong thực hành lâm sàng.
Ngoài ra, một số nghiên cứu còn cho thấy sự hiện diện của alen này có thể có liên quan đến phản ứng da do các thuốc chống động kinh khác như lamotrigine, phenytoin, oxcarbazepine ở nhiều khu vực trên thế giới như Trung Quốc, Thái, Indonesia, Malaysia [27], [112], [119], [120]. Có thể thấy sự tiến bộ của công nghệ di truyền đã bước đầu xác định được những alen liên quan chuyển hóa thuốc, nhất là phản ứng da nghiêm trọng do thuốc chống động kinh với sự hiện diện của HLA-B*1502. Tuy vậy sự phân bố alen này ở các khu vực khác nhau còn chưa rõ ràng; hơn nữa có rất ít thông tin để đánh giá mối liên hệ alen này với phản ứng da không nghiêm trọng do các thuốc chống động kinh phổ biến khác ngoài carbamazepine.
Tại Việt Nam, ngoài một số nghiên cứu về tỉ lệ HLA-B*1502 trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau thì chưa có nghiên cứu nào thực hiện riêng trên bệnh nhân động kinh [12], [49]; mặc dù đây là nhóm có nhu cầu sử dụng thuốc động kinh thường xuyên và kéo dài nhất. Do đó việc khảo sát tỉ lệ alen này trên nhóm bệnh nhân động kinh là rất cần thiết. Hơn nữa chúng ta cũng chỉ mới nghiên cứu về mối liên quan giữa phản ứng da do carbamazepine trên bệnh nhân mang HLA-B*1502 [8], [78]. Trong khi đó bệnh nhân động kinh có thể cần phác đồ điều trị rất đa dạng và phức tạp với nhiều loại thuốc chống động kinh khác nhau; mà chúng ta lại chưa có nghiên cứu đánh giá mối quan hệ alen trên với những thuốc chống động kinh khác. Vì vậy, xác định mối liên quan giữa phản ứng da do các thuốc chống động kinh được sử dụng phổ biến khác tại Việt Nam trên nhóm bệnh nhân mang HLA-B*1502 là một nhu cầu cấp thiết, có ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả cho bệnh nhân.3
Nhằm làm sáng tỏ vấn đề “Có mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh không?”, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh” với các mục tiêu:
1. Xác định tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh phổ biến trên nhóm bệnh nhân động kinh.
2. Xác định tỉ lệ HLA-B*1502 và mối liên hệ giữa alen này với phản ứng da do các thuốc chống động kinh

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN …………………………………………………………………………….. i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT………………………………………………viii
DANH MỤC BẢNG ………………………………………………………………………… x
DANH MỤC HÌNH………………………………………………………………………. xiv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ………………………………………………………………….. xv
MỞ ĐẦU …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………… 4
1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh…………………………… 4
Tổng quan động kinh……………………………………………………………. 4
Tổng quan thuốc chống động kinh…………………………………………. 5
Phân loại thuốc chống động kinh…………………………………………… 7
Động kinh kháng thuốc ………………………………………………………… 9
Phản ứng da do thuốc chống động kinh………………………………… 11
Giả thiết cơ chế phản ứng quá nhạy cảm thuốc chống động kinh14
Phân loại mức độ phản ứng da…………………………………………….. 16
Phản ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng………………… 17
Các yếu tố nguy cơ phản ứng da………………………………………….. 19
Điều trị động kinh trong trường hợp phản ứng da do thuốc …….. 20
Phản ứng da đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh …. 21
1.2 Đặc điểm chung kháng nguyên bạch cầu người…………………………… 21
Lịch sử phát triển……………………………………………………………….. 21
Sơ lược hệ thống HLA ……………………………………………………….. 22
HLA-B*1502…………………………………………………………………….. 25
Phương pháp xác định HLA-B*1502……………………………………. 26
Di truyền HLA-B*1502 ……………………………………………………… 26
Liên quan giữa HLA và bệnh động kinh……………………………….. 27iii
1.3 Mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động
kinh ……………………………………………………………………………………………… 28
Vai trò của HLA-B*1502 trong phản ứng da do thuốc chống động
kinh ………………………………………………………………………………………… 28
Tình hình nghiên cứu về HLA-B*1502 và ADR do thuốc chống
động kinh trong và ngoài nước ……………………………………………………….. 32
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP …………………………. 39
NGHIÊN CỨU………………………………………………………………………………….. 39
2.1 Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………. 39
2.2 Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………. 39
2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu……………………………………………… 39
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
Tiêu chí chọn mẫu……………………………………………………………… 39
Tiêu chí loại trừ…………………………………………………………………. 39
Xác định cỡ mẫu………………………………………………………………… 40
2.5 Xác định các biến số độc lập và biến số phụ thuộc………………………. 42
Các biến số trong nghiên cứu………………………………………………. 42
Định nghĩa biến …………………………………………………………………. 46
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường và thu thập số liệu………………….. 51
2.7 Quy trình nghiên cứu……………………………………………………………….. 52
Các sai số nghiên cứu và biện pháp khống chế sai số ………………………… 55
2.8 Phương pháp phân tích số liệu ………………………………………………….. 55
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu ………………………………………………………… 56
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………….. 57
3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu ………………………………………. 58
Phân bố theo giới tính ………………………………………………………… 58
Phân bố theo tuổi tại thời điểm nghiên cứu …………………………… 59iv
Phân loại cơn động kinh……………………………………………………… 59
Động kinh kháng thuốc ………………………………………………………. 60
3.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc ………….. 60
Số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng ……………………………. 60
Phân loại theo thế hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh
nhân ………………………………………………………………………………………… 61
Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học………….. 62
Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh
dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS) …………………………………. 63
Số bệnh nhân phản ứng da đối với từng loại thuốc chống động
kinh ………………………………………………………………………………………… 64
Mức độ phản ứng da…………………………………………………………… 66
Phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh (phản ứng
chéo) ………………………………………………………………………………………… 66
Phản ứng da theo phân loại thế hệ thuốc chống động kinh ……… 68
Phản ứng da do thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động
kinh ………………………………………………………………………………………… 68
Phản ứng da do thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS………….. 69
3.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động
kinh ……………………………………………………………………………………………… 70
HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh ……………………. 70
HLA-B*1502 và giới tính, động kinh kháng thuốc ………………… 71
Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính ……………………………….. 71
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc
chống động kinh……………………………………………………………………………. 72
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da ……… 73v
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc
chống động kinh phân loại theo thế hệ thuốc ……………………………………. 74
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc
chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS ……………………………. 76
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống
động kinh có cấu trúc vòng thơm (lamotrigine, carbamazepine,
oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital) ……………………………………. 79
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống
động kinh không có cấu trúc vòng thơm (valproate, levetiracetam,
topiramate, gapapentin, pregabaline)……………………………………………….. 80
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do Lamotrigine….. 80
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do cazbamazepine 83
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da oxcarbazepine …… 83
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin 84
Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate . 85
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam… 85
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời 2 thuốc
chống động kinh (phản ứng chéo) …………………………………………………… 86
Mối liên quan phản ứng da và HLA-B*1502 cùng yếu tố tuổi và
giới tính ……………………………………………………………………………………….. 87
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN……………………………………………………………… 88
4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu ………………………………………. 88
Phân bố về giới………………………………………………………………….. 88
Sự phân bố theo tuổi…………………………………………………………… 88
Phân loại cơn động kinh……………………………………………………… 89
4.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc ………….. 90
Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng…………………………. 90vi
Phản ứng da với từng thuốc chống động kinh ……………………….. 91
Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ….. 99
Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc 100
Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo BDDCS101
4.3 Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da các thuốc chống động
kinh ……………………………………………………………………………………………. 102
Tỉ lệ HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh ……………………… 102
HLA-B*1502 và các yếu tố giới tính, động kinh kháng thuốc.. 106
Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động
kinh ………………………………………………………………………………………. 108
4.4 Hạn chế của đề tài………………………………………………………………….. 123
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………. 125
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………… 127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN
CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập số liệu
Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận
nghiên cứu
Phụ lục 3. Sơ đồ phân loại động kinh
Phụ lục 4. Chỉ định và liều thuốc chống động kinh
Phụ lục 5. Bảng biến động HLA từ 1987 – 2019
Phụ lục 6. Mối liên quan HLA và bệnh lý
Phụ lục 7. HLA và phản ứng da do thuốc chống động kinh
Phụ lục 8. Phân loại phản ứng bất lợi do thuốc theo Edwards, I. R. và
Aronso

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Các biến số trong nghiên cứu …………………………………………………. 42
Bảng 2.2 Thang đánh giá mối quan hệ giữa thuốc nghi ngờ và ADR của Bộ Y
Tế……………………………………………………………………………………………………… 49
Bảng 3.1 Phân loại cơn động kinh ………………………………………………………… 59
Bảng 3.2 Phân bố theo động kinh kháng thuốc ………………………………………. 60
Bảng 3.3 Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ……………………………. 61
Bảng 3.4 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học…………….. 62
Bảng 3.5 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS …………… 63
Bảng 3.6 Phản ứng da với từng loại thuốc chống động kinh…………………….. 65
Bảng 3.7 Phân loại mức độ phản ứng da ……………………………………………….. 66
Bảng 3.8 Phân loại phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh…. 66
Bảng 3.9 Phân bố phản ứng da theo giới tính…………………………………………. 67
Bảng 3.10 Tuổi trung bình theo nhóm phản ứng da ………………………………… 67
Bảng 3.11 Phân loại phản ứng da theo thế hệ thuốc chống động kinh……….. 68
Bảng 3.12 Phân loại phản ứng da theo cấu trúc chống động kinh……………… 68
Bảng 3.13 Phân loại phản ứng da theo thuốc phân loại theo BDDCS ……….. 69
Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính …………………………………….. 71
Bảng 3.15 Phân bố HLA-B*1502 và động kinh kháng thuốc …………………… 71
Bảng 3.16 HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh ………… 72
Bảng 3.17 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng ……………….. 73
Bảng 3.18 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng …………………………. 73
Bảng 3.19 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
thế hệ 1 ……………………………………………………………………………………………… 74
Bảng 3.20 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
thế hệ 2 ……………………………………………………………………………………………… 75xi
Bảng 3.21 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
BDDCS 1…………………………………………………………………………………………… 76
Bảng 3.22 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
BDDCS 2…………………………………………………………………………………………… 77
Bảng 3.23 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc chống động kinh
BDDCS 3…………………………………………………………………………………………… 78
Bảng 3.24 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc có cấu trúc vòng
thơm………………………………………………………………………………………………….. 79
Bảng 3.25 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do thuốc không có cấu trúc
vòng thơm………………………………………………………………………………………….. 80
Bảng 3.26 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do lamotrigine………….. 81
Bảng 3.27 HLA-B*1502 và phản ứng da không nghiêm trọng do
lamotrigine ………………………………………………………………………………………… 81
Bảng 3.28 HLA-B*1502 và phản ứng da nghiêm trọng do lamotrigine …….. 82
Bảng 3.29 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do carbamazepine …….. 83
Bảng 3.30 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do oxcarbazepine……… 83
Bảng 3.31 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do phenytoin ……………. 84
Bảng 3.32 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do valproate …………….. 85
Bảng 3.33 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da do levetiracetam……….. 85
Bảng 3.34 Phân bố HLA-B*1502 theo phản ứng da đồng thời 2 thuốc chống
động kinh…………………………………………………………………………………………… 86
Bảng 3.35 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan phản ứng da do thuốc chống
động kinh…………………………………………………………………………………………… 87
Bảng 4.1 So sánh phân loại cơn động kinh giữa các nghiên cứu ………………. 89
Bảng 4.2 So sánh số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng giữa các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………. 9