Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Trầm cảm là căn bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020, có hơn 264 triệu ngƣời trên thế giới bị mắc chứng bệnh trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan căn bệnh này [130]. Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng.
Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ: các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants – TCA). Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng nguy hiểm. Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120]. Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin và nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitorsSNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86]. Venlafaxin đƣợc chỉ định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) và cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác.

MÃ TÀI LIỆU

 CAOHOC.2022.00002

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890


Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị trong thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng qui ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [19], [86]. Vì vậy rất phù hợp khi bào chế thuốc ở dạng giải phóng kéo dài, tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày; giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn
của thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị.
Hệ thuốc GPKD phổ biến hiện nay là hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán GPKD. Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, các yếu tố sinh lý khác có thể tác động đến quá trình giải phóng thuốc từ các hệ này. Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột và các yếu tố sinh lý khác đồng thời có thể điều chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc bằng cách tối ƣu hóa đặc tính hòa tan của dƣợc chất và các yếu tố khác của hệ [87].
Thực tế, trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa các pellet bao2 GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu… Ở Việt Nam, hiện cũng có một số chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng do nhập ngoại hoặc sản xuất nhƣợng quyền, chúng tôi chƣa thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế viên venlafaxin GPKD đƣợc công bố. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đề cần thiết góp phần tạo ra một chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào chế khác.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”.
Với các mục tiêu nhƣ sau:
1. Xây dựng đƣợc công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.
2. Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
Để thực hiện đƣợc các mục tiêu trên, luận án đã tiến hành các nội dung nghiên cứu:
– Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu;
– Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu qui ƣớc;
– Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp;
– Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc;
– Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc

NỘI DUNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………………….3
1.1. VENLAFAXIN ……………………………………………………………………………………3
1.1.1. Đặc tính hóa lý ………………………………………………………………………………3
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý……………………………………………………………………………3
1.1.3. Dƣợc động học ………………………………………………………………………………4
1.1.4. Chỉ định, liều dùng và cách dùng……………………………………………………..5
1.1.5. Tác dụng không mong muốn …………………………………………………………..5
1.1.6. Chống chỉ định ………………………………………………………………………………5
1.1.7. Dạng thuốc và hàm lƣợng ……………………………………………………………….5
1.1.8. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam ……………………….6
1.1.9. Các phƣơng pháp định lƣợng venlafaxin…………………………………………..6
1.2. MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƢƠNG TÁC DƢỢC CHẤT- TÁ
DƢỢC ………………………………………………………………………………………………………8
1.2.1. Phƣơng pháp phân tích nhiệt……………………………………………………………9
1.2.2. Phƣơng pháp phân tích phổ……………………………………………………………..9
1.2.3. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét…………………………….10
1.2.4. Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao …………10
1.2.5. Phƣơng pháp sắc ký lỏng ………………………………………………………………11
1.2.6. Một số nghiên cứu đánh giá tƣơng thích dƣợc chất – tá dƣợc đối với
dƣợc chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế……………………………….12
1.3. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƢỜNG UỐNG………12
1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo……………………………………………………………………….12
1.3.2. Phân loại……………………………………………………………………………………..12
1.3.3. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu …………………………………………….13
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ………………………………19
1.3.5. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ……………………20
1.3.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất từ hệ thẩm thấu 23
1.3.7. Phƣơng pháp bào chế ……………………………………………………………………261.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG
VENLAFAXIN DÙNG ĐƢỜNG TIÊU HÓA………………………………………………26
1.4.1. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt……………………………………………………26
1.4.2. Pellet bao màng giải phóng kéo dài ………………………………………………..29
1.4.3. Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài …………………………………………………31
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………….36
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU……………………………………..36
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu…………………………………………..36
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu………………………………………………………….37
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử…………………………………………………………….38
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………………………………………………38
2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu tiền công thức………………………………………….38
2.2.2. Phƣơng pháp bào chế ……………………………………………………………………42
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá…………………………………………………………………..46
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định…………………………………………………..52
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu……………………………………………………………..53
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..54
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC …………………………………….54
3.1.1. Kết quả xây dựng quy trình định lƣợng venlafaxin bằng phƣơng pháp
quang phổ tử ngoại khả kiến …………………………………………………………………..54
3.1.2. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dƣợc chất cho viên
venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ……………………………………………………….56
3.1.3. Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid………58
3.1.4. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất-tá dƣợc …………………………………………….59
3.1.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm ………………………64
3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƢỚC ……………………………………………..66
3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số màng bao đến tốc độ giải phóng
dƣợc chất ……………………………………………………………………………………………..66
3.2.2. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc…………………………………………………………….69
3.2.3. Bao màng bao bảo vệ ……………………………………………………………………753.2.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc………………………………………………………………….75
3.2.5. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng viên nén venlafaxin giải phóng kéo
dài dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc…………………………………………………………….76
3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP ………80
3.3.1. Khảo sát thành phần viên nhân ………………………………………………………80
3.3.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải
phóng dƣợc chất ……………………………………………………………………………………82
3.3.3. Thiết kế thí nhiệm và tối ƣu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên
venlafaxin giải phóng kéo dài …………………………………………………………………84
3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5.000 VIÊN/LÔ……..92
3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài………..92
3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài…96
3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
……………………………………………………………………………………………………………..111
3.5.1. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài
………………………………………………………………………………………………………….111
3.5.2. Kết quả thẩm định quy trình phân tích…………………………………………..113
3.5.3. Kết quả đánh giá độ ổn định ………………………………………………………..119
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………124
4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU……………………124
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu………..124
4.1.2. Về nghiên cứu tiền công thức ………………………………………………………125
4.1.3. Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc ………………………………………………………130
4.1.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo
cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp……………………………………………………….1324.1.5. Đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc và lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô
………………………………………………………………………………………………………….136
4.2. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ ………………………….138
4.2.1. Về giai đoạn bào chế viên nhân ……………………………………………………138
4.2.2. Về quá trình bao kiểm soát giải phóng ………………………………………….139
4.3. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ
ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC …………………………………………………………………………142
4.3.1. Phƣơng pháp định lƣợng và tiêu chuẩn chất lƣợng …………………………142
4.3.2. Về thẩm định quy trình phân tích trong tiêu chuẩn cơ sở…………………144
4.3.3. Về đánh giá độ ổn định của thuốc…………………………………………………146
4.4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN……………………………………….148
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng ………………………………………6
Bảng 1. 2. Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham
khảo ……………………………………………………………………………………………………………..7
Bảng 1. 3. Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [108] ……………20
Bảng 1. 4. Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [108]………………21
Bảng 1. 5. Một số đặc điểm của viên EOP, viên CPOP và viên Efexor XR …………35
Bảng 2. 1. Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 36
Bảng 2. 2. Các thành phần dự kiến sử dụng trong công thức viên nhân……………….42
Bảng 2. 3. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra …………………53
Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của VH trong các môi trƣờng khác nhau tại 235 nm .55
Bảng 3. 2. Độ hòa tan dƣợc chất từ viên………………………………………………………….57
Bảng 3. 3. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của viên Efexor XR ………………………57
Bảng 3. 4. Sự thay đổi về màu sắc và hàm lƣợng dƣợc chất trong các mẫu đƣợc
khảo sát sau 1 tháng bảo quản………………………………………………………………………..60
Bảng 3. 5. Giải hấp thụ hồng ngoại của venlafaxin trong mẫu chuẩn và các mẫu thử
…………………………………………………………………………………………………………………..61
Bảng 3. 6. Cực đại nhiễu xạ từ mẫu chuẩn VH và mẫu bột viên nhân…………………62
Bảng 3. 7. Một số đặc tính màng bao CA khi phối hợp các chất hóa dẻo khác nhau
…………………………………………………………………………………………………………………..64
Bảng 3. 8. Công thức viên nhân khởi điểm………………………………………………………66
Bảng 3. 9. Phần trăm GPDC từ viên có độ dầy màng bao khác nhau (n=6; )
…………………………………………………………………………………………………………………..67
Bảng 3. 10. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của mẫu viên CT1, CT2, CT3 ………68
Bảng 3. 11. Công thức viên thẩm thấu chứa các loại tá dƣợc trƣơng nở khác nhau 70
Bảng 3. 12. Phần trăm GPDC từ các mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau (n=6;
) ……………………………………………………………………………………………………..70
Bảng 3. 13. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác nhau …………….72
Bảng 3. 14. Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác nhau ……..73Bảng 3. 15. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên venlafaxin GPKD……….77
Bảng 3. 16. Độ hòa tan của 3 mẻ viên bào chế dƣợc và viên đối chiếu trong môi
trƣờng nƣớc (n=12; )…………………………………………………………………………77
Bảng 3. 17. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của các mẻ viên venlafaxin GPKD
dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc…………………………………………………………………………78
Bảng 3. 18. Khả năng hòa tan của viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy
ƣớc và viên đối chiếu (n=12; )……………………………………………………………79
Bảng 3. 19. Các công thức viên nhân khác nhau của viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp .80
Bảng 3. 20. Độ hòa tan mẫu viên có và không có HPMC K4M (n =6; ) ….81
Bảng 3. 21. Công thức màng bao với thành phần và độ dầy khác nhau……………….82
Bảng 3. 22. Độ hòa tan các mẫu viên có thành phần và độ dầy màng bao khác nhau
…………………………………………………………………………………………………………………..82
Bảng 3. 23. Các biến đầu vào và biến đầu ra ……………………………………………………85
Bảng 3. 24. Tỷ lệ của các thành phần màng bao trong 17 công thức thực nghiệm ..85
Bảng 3. 25. Độ hòa tan của 17 mẫu viên theo công thức thực nhiệm (n = 6;
)……………………………………………………………………………………………………………..86
Bảng 3. 26. Kết quả phân tích số liệu trên phần mềm FormRules v2.0 ……………….86
Bảng 3. 27. Ảnh hƣởng của các yếu tố đến tốc độ giải phóng dƣợc chất……………..87
Bảng 3. 28. Thành phần và độ dầy màng bao tối ƣu………………………………………….88
Bảng 3. 29. Độ hòa tan từ mẫu viên có công thức màng bao tối ƣu, dự đoán bằng
phần mềm ……………………………………………………………………………………………………89
Bảng 3. 30. Độ hòa tan từ mẫu viên công thức tối ƣu (n =12; )………………89
Bảng 3. 31. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ
xốp……………………………………………………………………………………………………………..89
Bảng 3. 32.Thiết bị sử dụng ở quy mô 5.000 viên/lô so với quy mô phòng thí
nghiệm………………………………………………………………………………………………………..93
Bảng 3. 33. Công thức 5.000 viên/lô ………………………………………………………………93
Bảng 3. 34. Nguyên liệu dùng trong bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5.000
viên/lô…………………………………………………………………………………………………………94
Bảng 3. 35. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế ……………………….96Bảng 3. 36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định…………….97
Bảng 3. 37. Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong quá trình trộn
bột kép của các lô…………………………………………………………………………………………99
Bảng 3. 38. Độ ẩm tại các điểm thời gian lấy mẫu khác nhau…………………………..101
Bảng 3. 39. Kết quả đánh giá đồng đều hàm lƣợng khi trộn tá dƣợc trơn…………..102
Bảng 3. 40. Kết quả đánh giá khối bột kép sau khi trộn tá dƣợc trơn…………………103
Bảng 3. 41. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng viên nhân……………………….104
Bảng 3. 42. Thông số lựa chọn khảo sát quá trình bao GPKD ………………………….105
Bảng 3. 43. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch …………………………………106
Bảng 3. 44. Ảnh hƣởng của áp suất khí phun đến hiệu xuất bao viên………………..107
Bảng 3. 45. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ khí thổi vào ………………………………107
Bảng 3. 46. Hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao……………………………..108
Bảng 3. 47. Các thông số của quá trình bao GPKD trên thiết bị bao cải tiến………108
Bảng 3. 48. Hàm lƣợng venlafaxin trong viên của 3 lô ……………………………………109
Bảng 3. 49. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất giải phóng từ 3 lô và viên đối chiếu (
…………………………………………………………………………………………………………..109
Bảng 3. 50. Khả năng hòa tan in vitro của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ xốp và
viên đối chiếu (n=12; )…………………………………………………………………….110
Bảng 3. 51. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên venlafaxin GPKD……………….111
Bảng 3. 52. Kết quả thử tạp chất liên quan của 3 lô ………………………………………..112
Bảng 3. 53. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén venlafaxin GPKD……….112
Bảng 3. 54. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lƣợng……………………………113
Bảng 3. 55. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình xác định tạp chất liên quan …….115
Bảng 3. 56. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình thử độ hòa tan ………………………117
Bảng 3. 57. Độ hòa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc ……….119
Bảng 3. 58. Độ hòa tan sau thời gian bảo quản ở điều kiện dài hạn…………………..120
Bảng 3. 59. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan ………………………………………………..121
Bảng 3. 60. Tạp chất liên quan sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
…………………………………………………………………………………………………………………12