Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018.Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh ác tính dòng lympho đặc trưng bởi sự tích lũy các tương bào (Tế bào dòng plasmo) trong tủy xương, sự có mặt của globulin đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan1. Bệnh ĐUTX chiếm khoảng 1-2% bệnh lý ung thư nói chung và 17 % bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng tại Mỹ2, tại Việt Nam bệnh chiếm khoảng 10% các bệnh lý ung thư hệ thống tạo máu3. Có khoảng 160.000 ca bệnh ĐUTX mới mắc và là nguyên nhân dẫn đến tử vong của 106.000 người bệnh trên toàn thế giới năm 20164.
Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một dòng tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương. Giả thuyết được nhiều nghiên cứu ủng hộ nhất đó là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gamma globulin không điển hình (MGUS)5. Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bình thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng canxi máu và suy thận…6.

MÃ TÀI LIỆU

CAOHOC.2021.00136

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890

Sự phát triển của khoa học đặc biệt là các kỹ thuật huyết học như di truyền phân tử, gen,… nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đã được cập nhật nhằm mục đích giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm, phân nhóm các yếu tố tiên lượng,… Phân loại giai đoạn dựa vào bất thường NST và ngày càng có giá trị, tuy nhiên việc chẩn đoán đó phụ thuộc vào trình độ kỹ thuật và tỷ lệ tương bào chưa thể đảm bảo ở những nước đang phát triển, vì vậy nhằm mục đích thay thế yếu tố di truyền bằng yếu tố tiên lượng phù hợp để đánh giá mối liên quan đến hiệu quả điều trị người bệnh ĐUTX, nhiều nghiên cứu đã áp dụng các yếu tố tiên lượng độc lập khác nhau rồi áp dụng thành bộ chỉ số đa biến các yếu tố tiên lượng MPI như Calci, LDH, NLR, Hb, FLCr,… của các tác giả Kim DS và CS7, Romano A và CS8, Snozek CLH và CS9, Iriuchishima H và CS10.
Cùng với quá trình chẩn đoán và phân loại, nhiều phương thức điều trị cũng được đưa ra, khởi đầu từ những năm 1950 bằng corticoid và Melphalan, cho đến nay bên cạnh các phác đồ kinh điển như VAD, MPT, TD… đã có nhiều phác đồ điều trị khác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD …. Các thuốc điều hòa miễn dịch như Thalidomide, Lenalidomide, Pomalidomide, các chất ức chế proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) các kháng thể đơn dòng Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti IL6: Siltuximab… bằng các cơ chế khác nhau, sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tạo thành các phác đồ đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh, ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi Melphalan ở nhóm đủ điều kiện là phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh ĐUTX.
Sự phát triển các phương pháp điều trị cùng với các thuốc hỗ trợ và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi đã cải thiện chất lượng cuộc sống, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi.
Nhằm cập nhật những thay đổi về quan điểm chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, tiên lượng và điều trị ĐUTX để góp phần giúp các bác sĩ lâm sàng có thêm thông tin về vai trò của các yếu tố tiên lượng liên quan đến hiệu quả điều trị và thời gian sống thêm của bệnh ĐUTX. Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 – 2018” với mục tiêu:
1.    Nghiên cứu đặc điểm các yếu tố tiên lượng ở người bệnh Đa u tủy xương.
2.    Nghiên cứu giá trị của các yếu tố tiên lượng đó tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương tại Bệnh viện Bạch Mai 2015 – 2018.

MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG  1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh    3
1.1.1.    Sơ lược lịch sử bệnh    3
1.1.2.    Dịch tễ học    5
1.1.3.    Sinh bệnh học đa u tủy xương    6
1.1.4.    Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng    8
1.1.5.    Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX    13
1.1.6.    Chẩn đoán phân biệt1    14
1.2.    Các yếu tố tiên lượng trong Đa u tủy xương    15
1.2.1.    Các bất thường di truyền    15
1.2.2.    Các yếu tố tiên lượng lâm sàng    20
1.2.3.    Các yếu tố tiên lượng huyết học    20
1.2.4.    Các yếu tố tiên lượng sinh hóa    22
1.2.5.    Theo các nhóm yếu tố tiên lượng    25
1.2.6.    Một số nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng ở Việt Nam    29
1.3.    Điều trị bệnh Đa u tủy xương    30
1.3.1.    Tổng quan lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương    30
1.3.2.    Các thuốc điều trị bệnh đa u tủy xương    31
1.3.3. Các phác đồ điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX    35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    37
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu    37
2.2. Đối tượng nghiên cứu    37
2.3. Phương pháp nghiên cứu    38
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu    38
2.3.2. Cỡ mẫu    38
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu    39
2.3.4. Biến số và chỉ số    39
2.3.5. Vật liệu nghiên cứu    43
2.3.6. Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu    43
2.4. Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu    47
2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014    47
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG    48
2.4.3. Các phác đồ điều trị được áp dụng    50
2.4.4. Tiêu chuẩn nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI     52
2.5. Thu thập số liệu    53
2.5.1. Thông tin cần thu thập    53
2.5.2. Sai số và khống chế sai số    53
2.6. Phân tích và xử lý số liệu    54
2.7. Đạo đức nghiên cứu    55
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    57
3.1.    Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    57
3.1.1.    Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi    57
3.1.2.    Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới    58
3.1.3.    Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh theo thang điểm phân loại của Eastern Cooperative Oncology Group     58
3.1.4.    Đặc điểm phân loại theo thể bệnh    59
3.1.5.    Đặc điểm phân loại theo phân độ ISS    59
3.1.6.    Đặc điểm phân loại theo phác đồ điều trị    59
3.2.    Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX    60
3.2.1.    Đặc điểm yếu tố di truyền    60
3.2.2.    Các yếu tố tiên lượng lâm sàng    62
3.2.3. Các yếu tố tiên lượng huyết học    63
3.2.4. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa    64
3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị.    65
3.3.1. Kết quả điều trị chung    65
3.3.2.    Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ điều trị với hiệu quả điều trị    66
3.3.3.    Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời gian OS và PFS    71
3.3.4.    Nguy cơ tử vong theo các yếu tố tiên lượng    79
3.3.5.    Nguy cơ tiến triển theo các yếu tố tiên lượng    83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    86
4.1.1. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi    86
4.1.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới    87
4.1.3. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh phân loại theo thang điểm của Eastern Cooperative Oncology Group    87
4.1.4. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh    88
4.1.5. Đặc điểm phân loại theo ISS    89
4.2. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX    90
4.2.1. Đặc điểm yếu tố di truyền    90
4.2.2. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố huyết học    94
4.2.3. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố sinh hóa    95
4.2.4. Đặc điểm tiên lượng theo nhóm các yếu tố nguy cơ    96
4.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị    97
4.3.1. Kết quả điều trị chung    97
4.3.2. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với hiệu quả điều trị    99
4.3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian OS và PFS    105
4.3.4. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nguy cơ tử vong    121
KẾT LUẬN    130
KIẾN NGHỊ    132
DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon    22
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn theo International Stage System    23
Bảng 1.3. Phân chia giai đoạn International Stage System cập nhật    24
Bảng 1.4. Các nhóm thuốc điều trị ĐUTX    27
Bảng 2.1. Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO    35
Bảng 2.2. Các phác đồ thuốc mới    42
Bảng 2.3. Các phác đồ cổ điển    44
Bảng 2.4. Các tính điểm phân loại bệnh nhân theo MPI    45
Bảng 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thang điểm ECOG    50
Bảng 3.2. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thể bệnh    51
Bảng 3.3. Đặc điểm phân loại người bệnh theo phân nhóm ISS    51
Bảng 3.4. Tỷ lệ điều trị theo các phác đồ    51
Bảng 3.5. Kết quả NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng    52
Bảng 3.6. Giảm số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX    52
Bảng 3.7. Tăng số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX    52
Bảng 3.8. Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH    53
Bảng 3.9. Phân loại theo Mayo Clinic    53
Bảng 3.10. Phân loại theo giai đoạn R-ISS    54
Bảng 3.11. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng    54
Bảng 3.12. Các yếu tố tiên lượng huyết học    55
Bảng 3.13. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa    56
Bảng 3.14. Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị    57
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST    58
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị    59
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị    59
Bảng 3.18. Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị    60
Bảng 3.19. Phân tích đơn biến các yếu tố sinh hóa đến đáp ứng điều trị    61
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị đến đáp ứng điều trị    61
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa phân nhóm theo MPI tới đáp ứng điều trị    62
Bảng 3.22. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng điều trị    62
Bảng 3.23. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox     71
Bảng 3.24. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox    71
Bảng 3.25. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox    72
Bảng 3.26. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox    72
Bảng 3.27. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox    73
Bảng 3.28. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox    73
Bảng 3.29. Tỷ số nguy cơ tử vong phối hợp các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến Cox    74
Bảng 3.30. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh theo các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox    75
Bảng 3.31. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox    75
Bảng 3.32. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox    76
Bảng 3.33. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox    76
Bảng 3.34. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox    77
Bảng 3.35. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox    77
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm người bệnh theo tuổi giữa một số nghiên cứu    78
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm người bệnh theo giới giữa một số nghiên cứu    79
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ đột biến cấu trúc NST với một số nghiên cứu khác    82
Bảng 4.4. So sánh đặc điểm phân loại người bệnh theo Mayo Clinic với một số nghiên cứu khác    83
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ người bệnh theo giai đoạn R-ISS với một số nghiên cứu khác    84
Bảng 4.6. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới hiệu quả điều trị với một số nghiên cứu khác    91
Bảng 4.7. So sánh mối liên quan giữa phân nhóm nguy cơ theo ISS, R-ISS tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    93
Bảng 4.8. So sánh mối liên quan giữa tuổi tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    94
Bảng 4.9. So sánh mối liên quan giữa ECOG tới thời gian OS, PFS so với một số nghiên cứu khác    95
Bảng 4.10. So sánh mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào trong tủy xương tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    96
Bảng 4.11. So sánh mối liên quan giữa chỉ số Hemoglobin tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    97
Bảng 4.12. So sánh mối liên quan giữa NLR tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    97
Bảng 4.13. So sánh mối liên quan giữa SLTC tới OS, PFS và HR  với một số nghiên cứu khác    98
Bảng 4.14. So sánh mối liên quan giữa nồng độ β2M huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    99
Bảng 4.15. So sánh mối liên quan giữa nồng độ Creatinin huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    100
Bảng 4.16. So sánh mối liên quan giữa FLCr tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    101
Bảng 4.17. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ Calci huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    102
Bảng 4.18. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ LDH huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    103
Bảng 4.19. Bảng so sánh mối liên quan giữa đa yếu tố nguy cơ tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    104
Bảng 4.20. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác    106
Bảng 4.21. Mối liên quan giữa đột biến NST với nguy cơ tử vong    107
Bảng 4.22. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong    108
Bảng 4.23. Mối liên quan giữa ECOG với nguy cơ tử vong    108
Bảng 4.24. Mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào với nguy cơ tử vong.    109
Bảng 4.25. Mối liên quan giữa Hb với nguy cơ tử vong    110
Bảng 4.26. Mối liên quan giữa NLR với nguy cơ tử vong    110
Bảng 4.27. Mối liên quan giữa SLTC với nguy cơ tử vong    111
Bảng 4.28. Mối liên quan giữa nồng độ β2M với nguy cơ tử vong    112
Bảng 4.29. Mối liên quan giữa nồng độ Creatinin với nguy cơ tử vong    112
Bảng 4.30. Mối liên quan giữa FLCr huyết thanh với nguy cơ tử vong    113
Bảng 4.31. Mối liên quan giữa nồng độ Calci với nguy cơ tử vong    113
Bảng 4.32. Mối liên quan giữa nồng độ LDH với nguy cơ tử vong    114
Bảng 4.33. Các yếu tố tiên lượng liên quan nguy cơ tử vong theo phân tích đa biến Cox    114
 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo tuổi    49
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới tính    50
Biểu đồ 3.3. Thời gian OS của NB ĐUTX    57
Biểu đồ 3.4. Thời gian PFS của NB ĐUTX    57
Biểu đồ 3.5.Thời gian OS và PFS theo phân nhóm Mayo Clinic    63
Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm R-ISS    63
Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm tuổi    64
Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm ECOG    64
Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tỷ lệ tương bào tủy xương    65
Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Hb    65
Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm NLR    66
Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo SLTC    66
Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Albumin    67
Biểu đồ 3.14. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ β2M    67
Biểu đồ 3.15. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Creatinin    68
Biểu đồ 3.16. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm FLCr    68
Biểu đồ 3.17. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Calci    69
Biểu đồ 3.18. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ LDH    69
Biểu đồ 3.19. Thời gian OS và PFS theo phác đồ điều trị    70
Biểu đồ 3.20. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm MPI    70