Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir

Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir.Viêm gan C mạn (VGCM) là một vấn đề sức khoẻ quan trọng trên toàn cầu, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health Organization) năm 2019 ước tính có khoảng 71 triệu người nhiễm viêm gan virus C (HCV: hepatitis C virus) trên toàn thế giới [204]. Viêm gan C mạn nếu không được điều trị có nguy cơ diễn tiến đến xơ gan sau 20-25 năm, từ 15 – 35%, sau đó là các biến chứng như mất bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) và tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan virus C khá cao, khoảng 1% – 4% [1],[13],[42],[60]. Virus viêm gan C rất đa dạng về mặt di truyền, hiện nay trên thế giới có 8 kiểu gen đã được xác định [88]. Kiểu gen 1 và 6 là hai kiểu gen phổ biến nhất tại nước ta, trong đó kiểu gen 6 chiếm ưu thế, khoảng 52,7% – 87,6% và kiểu gen 1 là 6,7% – 30,4% [10],[11],[18],[28],[156]. Kiểu gen 6 có tỷ lệ đột biến kháng thuốc cao, là dòng đa dạng nhất về mặt di truyền [88].

MÃ TÀI LIỆU

 CAOHOC.2022.00204

Giá :

50.000đ

Liên Hệ

0915.558.890


Trong những năm gần đây, cùng với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng virus trực tiếp (DAA: Direct acting antiviral agent), điều trị viêm gan C mạn có nhiều tiến bộ đột phá với tỷ lệ tiệt trừ virus rất cao (>95%). Trong đó phải kể đến phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir (SOF/LDV) là một trong những phác đồ tiên phong trong điều trị viêm gan C mạn kiểu gen 1, 6 và cho đến hiện tại vẫn chứng minh được hiệu quả đạt đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response) tương đương với các phác đồ mới và ưu điểm là chi phí điều trị thấp phù hợp với điều kiện kinh tế, phân bố kiểu gen tại Việt Nam. Tỷ lệ bệnh nhân kiểu gen 1, 6 đạt đáp ứng virus bền vững với phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân xơ gan tương đương với bệnh nhân không xơ gan, 95,4% so với 97-99% [33],[145].
Điều trị khỏi HCV giúp giảm nguy cơ mất bù gan, UTBMTBG, tử vong, cải thiện xơ hóa gan (XHG) ở các bệnh nhân viêm gan C mạn. Bên cạnh mục tiêu tiệt trừ virus, cải thiện xơ hóa gan cũng là một mục tiêu quan trọng nhằm có kế hoạch theo dõi và điều trị thích hợp sau tiệt trừ virus. Điều trị kháng virus hiệu quả có thể2 đem lại việc cải thiện xơ hóa gan thông qua cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng viêm và nhiễm mỡ gan và thúc đẩy sự trở lại cấu trúc và chức năng bình thường của gan [205].
Ngày nay, nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn lần lượt ra đời và được áp dụng rộng rãi, dần thay thế sinh thiết gan, phổ biến là Fibroscan và FIB-4. Nếu như phần lớn các nghiên cứu đều thống nhất cao về hiệu quả đạt SVR của các thuốc kháng virus trực tiếp nói chung và của phác đồ SOF/LDV nói riêng thì vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ kháng virus trực tiếp lên đáp ứng xơ hóa gan, mức độ, thời điểm và nhất là các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan bằng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp.
Khác với phác đồ dùng interferon, đa số nghiên cứu dùng thuốc kháng virus trực tiếp ghi nhận việc cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan sau đáp ứng virus bền vững xảy ra sớm ngay thời điểm kết thúc điều trị và đa số vào thời điểm tuần 12 đến 24 sau kết thúc điều trị, trung bình giảm 2,8 – 8,5 kPa so với trước điều trị [37],[51]. Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện xơ hóa gan ở tuần 12 sau kết thúc điều trị là 40% đến 77% [66],[123], ở tuần 24 sau kết thúc điều trị và sau đó là 65,1 % đến 88% [62],[109]. Đa số nghiên cứu ghi nhận không có sự khác biệt về cải thiện xơ hóa gan tại tuần 12 và 24 sau kết thúc điều trị [62]. Suy giảm độ xơ hóa gan trong thời gian đầu sau điều trị có thể chồng lấp với giảm viêm hoại tử. Thời điểm thực sự dùng đánh giá cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan hay FIB-4 vẫn còn nhiều tranh cãi.
Một số nghiên cứu cho thấy mức độ cải thiện xơ hóa gan tăng dần theo thời gian, ưu thế hơn ở nhóm điều trị bằng thuốc kháng virus trực tiếp so với interferon, xơ gan so với không xơ gan [175]. Một số yếu tố như BMI, độ xơ hóa ban đầu, đái tháo đường, hoạt độ AST, ALT có ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan. Tuy nhiên không có nhiều sự đồng nhất giữa các nghiên cứu.
Tại Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa nhiều nghiên cứu đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân viêm gan C mạn, nhất là nhóm3 xơ hóa nặng. Rất ít công bố về vai trò của đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn để theo dõi cải thiện xơ hóa gan sau điều trị kháng virus nhóm kháng virus trực tiếp, đặc biệt ở nhóm viêm gan C mạn kiểu gen 6 là kiểu gen không phổ biến trên thế giới và chưa có nghiên cứu về các yếu tố dự báo đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir” với các mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và 6 được điều trị bằng phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir 12 tuần.
2. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa gan bằng đo độ đàn hồi gan thoáng qua và FIB-4 tại các thời điểm: kết thúc điều trị, 12 tuần và 24 tuần sau kết thúc điều trị
với phác đồ trên và các yếu tố liên quan2 đem lại việc cải thiện xơ hóa gan thông qua cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng viêm và nhiễm mỡ gan và thúc đẩy sự trở lại cấu trúc và chức năng bình thường của gan [205].
Ngày nay, nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn lần lượt ra đời và được áp dụng rộng rãi, dần thay thế sinh thiết gan, phổ biến là Fibroscan và FIB-4. Nếu như phần lớn các nghiên cứu đều thống nhất cao về hiệu quả đạt SVR của các thuốc kháng virus trực tiếp nói chung và của phác đồ SOF/LDV nói riêng thì vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ kháng virus trực tiếp lên đáp ứng xơ hóa gan, mức độ, thời điểm và nhất là các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan bằng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp.
Khác với phác đồ dùng interferon, đa số nghiên cứu dùng thuốc kháng virus trực tiếp ghi nhận việc cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan sau đáp ứng virus bền vững xảy ra sớm ngay thời điểm kết thúc điều trị và đa số vào thời điểm tuần 12 đến 24 sau kết thúc điều trị, trung bình giảm 2,8 – 8,5 kPa so với trước điều trị [37],[51].
Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện xơ hóa gan ở tuần 12 sau kết thúc điều trị là 40% đến 77% [66],[123], ở tuần 24 sau kết thúc điều trị và sau đó là 65,1 % đến 88% [62],[109]. Đa số nghiên cứu ghi nhận không có sự khác biệt về cải thiện xơ hóa gan tại tuần 12 và 24 sau kết thúc điều trị [62]. Suy giảm độ xơ hóa gan trong thời gian đầu sau điều trị có thể chồng lấp với giảm viêm hoại tử. Thời điểm thực sự dùng đánh giá cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan hay FIB-4 vẫn còn nhiều tranh cãi.
Một số nghiên cứu cho thấy mức độ cải thiện xơ hóa gan tăng dần theo thời gian, ưu thế hơn ở nhóm điều trị bằng thuốc kháng virus trực tiếp so với interferon, xơ gan so với không xơ gan [175]. Một số yếu tố như BMI, độ xơ hóa ban đầu, đái tháo đường, hoạt độ AST, ALT có ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan. Tuy nhiên không có nhiều sự đồng nhất giữa các nghiên cứu.
Tại Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa nhiều nghiên cứu đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân viêm gan C mạn, nhất là nhóm3 xơ hóa nặng. Rất ít công bố về vai trò của đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn để theo dõi cải thiện xơ hóa gan sau điều trị kháng virus nhóm kháng virus trực tiếp, đặc biệt ở nhóm viêm gan C mạn kiểu gen 6 là kiểu gen không phổ biến trên thế giới và chưa có nghiên cứu về các yếu tố dự báo đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir” với các mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và 6 được điều trị bằng phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir 12 tuần.
2. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa gan bằng đo độ đàn hồi gan thoáng qua và FIB-4 tại các thời điểm: kết thúc điều trị, 12 tuần và 24 tuần sau kết thúc điều trị với phác đồ trên và các yếu tố liên quan

MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………….5
1.1. Đặc điểm dịch tễ, Virus và chẩn đoán viêm gan Virus C mạn…………………….5
1.2. Xơ hóa gan…………………………………………………………………………………………12
1.3. Điều trị viêm gan virus C mạn………………………………………………………………22
1.4. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn trong nghiên cứu …..29
1.5. Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu………………………………………………….34
1.6. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus ………………………………………….35
1.7. Nghiên cứu liên quan đề tài ………………………………………………………………….37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………..40
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………….40
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………………..41
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ……………………………………………………………………57
2.4. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………………………..58
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………………………59
3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………59
3.2. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và virus ở bệnh nhân nghiên
cứu sau điều trị………………………………………………………………………………………….65
3.3. Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị và các yếu tố liên quan…………….68
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………………….87
4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………87
4.2. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và Virus………………………..93
4.3. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo bằng Fibroscan và Fib-4 và
các yếu tố liên quan …………………………………………………………………………………101
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………116
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..118
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh ………………10
Bảng 1.2. Mức độ XHG theo các thang điểm …………………………………………………14
Bảng 1.3. Các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn………………………………19
Bảng 1.4. Độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong ROC của các phương
pháp đánh giá XHG không xâm lấn ……………………………………………….20
Bảng 1.5. Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 1 ………………………………………………..25
Bảng 1.6. Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 6 ………………………………………………..27
Bảng 1.7. Các biến thể đề kháng quan trọng theo chế độ điều trị và kiểu gen……..27
Bảng 1.8. Giá trị chẩn đoán xơ hóa gan của Fibroscan ở bệnh nhân VGCM ………32
Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu ……………………………………………………………………….46
Bảng 2.2. Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm và giới hạn bình thường…49
Bảng 3.1. Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị ………………………………………….60
Bảng 3.2. Các bệnh lý phối hợp…………………………………………………………………….60
Bảng 3.3. Một số đặc điểm huyết học, sinh hóa trước điều trị …………………………..61
Bảng 3.4. Hoạt độ AST và ALT tại thời điểm trước điều trị…………………………….61
Bảng 3.5. Đặc điểm virus trước điều trị …………………………………………………………62
Bảng 3.6. Một số tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ………………66
Bảng 3.7. Đáp ứng các chỉ số huyết học, sinh hóa ………………………………………….66
Bảng 3.8. Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị ………………………………………67
Bảng 3.9. Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị theo các giai đoạn XHG ban
đầu …………………………………………………………………………………………….67
Bảng 3.10. So sánh giá trị Fibroscan tại các thời điểm……………………………………….68
Bảng 3.11. Thay đổi phân độ XHG đo bằng Fibroscan theo từng phân nhóm ………70
Bảng 3.12. Đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan ………………………………….71
Bảng 3.13. So sánh chỉ số FIB-4 tại các thời điểm…………………………………………….71
Bảng 3.14. Đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4……………………………………73
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng XHG sau điều trị ……………………………………………………..73Bảng 3.16. Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG
sau điều trị đo bằng Fibroscan………………………………………………………..75
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG
sau điều trị theo chỉ số FIB-4 …………………………………………………………76
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều
trị đo bằng Fibroscan…………………………………………………………………….77
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều
trị theo chỉ số FIB-4………………………………………………………………………78
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp
ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan…………………………………………79
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp
ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4 ………………………………………….80
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị đo
bằng Fibroscan……………………………………………………………………………..81
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị
theo chỉ số FIB-4 ………………………………………………………………………….82
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa độ xơ hóa ban đầu với đáp ứng XHG sau điều trị đo
bằng Fibroscan……………………………………………………………………………..85
Bảng 3.25. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng
XHG đo bằng Fibroscan………………………………………………………………..86
Bảng 3.26. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng
XHG theo chỉ số FIB-4………………………………………………………………….86
Bảng 4.1. Đáp ứng theo ALT và AST sau điều trị trong các nghiên cứu…………….96
Bảng 4.2. Tỷ lệ SVR trong các nghiên cứu …………………………………………………..101
Bảng 4.3. Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị trong các nghiên
cứu ……………………………………………………………………………………………105
Bảng 4.4. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan…………………………….112DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính của bệnh nhân ………………………………………………59
Biểu đồ 3.2. Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân ……………………………………………59
Biểu đồ 3.3. Giá trị Fibroscan trước điều trị …………………………………………………63
Biểu đồ 3.4. Giai đoạn XHG đo bằng Fibroscan trước điều trị………………………..64
Biểu đồ 3.5. Chỉ số FIB-4 trước điều trị……………………………………………………….64
Biểu đồ 3.6. Phân nhóm XHG theo chỉ số FIB-4 trước điều trị……………………….65
Biểu đồ 3.7. Đáp ứng các triệu chứng lâm sàng sau điều trị ……………………………65
Biểu đồ 3.8. Sự cải thiện XHG theo phân nhóm Fibroscan trước và sau điều trị…….69
Biểu đồ 3.9. Phân nhóm FIB-4 trước và sau điều trị………………………………………72
Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi điểm kPa và chỉ số FIB-4 theo AST và ALT …………….74
Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa Fibroscan và hoạt độ AST ………………………………83
Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa Fibroscan với hoạt độ ALT …………………………….83
Biểu đồ 3.13. Tương quan giữa chỉ số FIB-4 và hoạt độ AST…………………………..84
Biểu đồ 3.14. Tương quan giữa chỉ số FIB-4 với hoạt độ ALT …………………………8