NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA VIÊN NANG “HẠ MỠ NK”

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU CỦA VIÊN NANG “HẠ MỠ NK”.Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa. Dự báo này đã được các nhà y học đưa ra từ những năm cuối thập niên 90 và thực tế hiện nay đang dần chứng minh đó là sự thật. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, từ những năm cuối của thế kỷ 20 tới nay, số người mắc các bệnh về rối loạn chuyển hóa như: đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, béo phì…tăng lên với tốc độ rất nhanh. Xã hội hiện đại ngày càng phát triển, tỉ lệ mắc các bệnh chuyển hóa ngày càng gia tăng [1],[2],[3],[4].
Rối loạn lipid máu gắn liền với bệnh lý mạch máu, là một trong các yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến sự hình thành và phát triển bệnh xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở Hoa Kỳ và ở hầu hết các nước phát triển. Năm 2016, xơ vữa mạch vành và mạch máu não gây ra khoảng 18 triệu ca tử vong trên toàn thế giới > 30% tổng số ca tử vong [5]. Tại Mỹ, có hơn 800.000 người chết vì bệnh tim mạch vào năm 2016, tương ứng với gần 1/3 tổng số ca tử vong [6].

Tại Việt Nam, xơ vữa động mạch với biểu hiện lâm sàng như suy vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não… hiện nay có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội. Do vậy, rối loạn lipid máu là một trong các mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng trong thế kỷ 21 [2]. Ngày nay y học hiện đại đã có những tiến bộ vượt bậc, đưa ra khá nhiều phương pháp để phòng cũng như can thiệp vào bệnh lý này.
Bên cạnh sự phát triển của y học hiện đại, y học cổ truyền đã và đang khẳng định được mình, có những đóng góp không nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe cho cộng đồng. Với các biểu hiện rối loạn lipid máu, xơ vữa động mạch, thừa cân…, rối loạn lipid máu được miêu tả trong một số chứng bệnh do đàm thấp gây nên. Các y văn của y học cổ truyền cũng nêu ra một số phương pháp điều trị các chứng bệnh này. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị đó thường được xây dựng dựa trên một cơ sở nền tảng lý luận từ cổ xưa, các kinh nghiệm điều trị quý báu của cha ông để lại. Vì vậy, nhiều vị thuốc, bài thuốc có tác dụng tốt trên thực tế lâm sàng2 nhưng lại chưa được nghiên cứu sâu về tác dụng và độc tính. Việc chứng minh, tìm hiểu cơ sở khoa học, tìm các tác dụng mới của thuốc y học cổ truyền, tạo điều kiện cho việc hiện đại hóa y học cổ truyền là việc cần làm. Đó đang là hướng nghiên cứu thu hút được sự quan tâm rộng rãi hiện nay ở trong nước và trên thế giới. “Hạ mỡ NK” là một trong những bài thuốc Nam quý do cố lương y Nguy n Kiều đúc kết và truyền lại, được dùng để chữa chứng đàm thấp, một hội chứng có nhiều điểm tương đồng với rối loạn lipid máu về cả lý luận và thực tiễn, là một trong những bài thuốc được dùng rộng rãi trên thực tế lâm sàng tại bệnh viện Tuệ Tĩnh và được nghiên cứu sơ bộ ở dạng thuốc sắc cho kết quả đáp ứng tốt với bệnh nhân rối loạn Lipid máu. Bài thuốc được nghiên cứu bào chế thành viên nang theo hướng hiện đại hóa thuốc YHCT, đạt tiêu chuẩn cơ sở, là sản phẩm của đề tài cấp Bộ Y tế năm 2016-2020 do Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam chủ trì, đã được nghiệm thu. Viên nang “Hạ mỡ NK” được chiết xuất các hoạt chất có tác dụng hạ lipid máu có trong dược liệu của bài thuốc. Với mong muốn đánh giá đầy đủ tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu một cách khách quan và khoa học của viên nang “Hạ mỡ NK”, đề tài được thực hiện với mục tiêu:
1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu và chống xơ vữa mạch của viên nang “Hạ mỡ NK” trên thực nghiệm.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của viên nang “Hạ mỡ NK” trên người có rối loạn lipid máu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………………….3
1.1. Rối loạn lipid máu theo Y học hiện đại ………………………………………………………3
1.1.1. Khái niệm ………………………………………………………………………………………3
1.1.2. Phân loại ………………………………………………………………………………………..3
1.1.3. Nguyên nhân…………………………………………………………………………………..6
1.1.4. Chuyển hóa Lipoprotein. ………………………………………………………………….8
1.1.5. Triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid ……………………………………………….9
1.1.6. Chẩn đoán …………………………………………………………………………………….11
1.1.7. Nguy cơ của rối loạn lipid máu. ………………………………………………………11
1.1.8. Điều trị…………………………………………………………………………………………13
1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid máu theo Y học cổ truyền………………………………….20
1.2.1. Khái niệm. ……………………………………………………………………………………20
1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh ……………………………………………………21
1.2.3. Phân thể lâm sàng- Biện chứng luận trị…………………………………………….26
1.2.4. Mối liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa lipid và chứng đàm ẩm……………..28
1.3. Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu …………………….30
1.3.1. Các vị thuốc được nghiên cứu có tác dụng điều chỉnh RLLM……………..30
1.3.2. Các bài thuốc được nghiên cứu có tác dụng điều chỉnh RLLM:………….33
1.4. Tổng quan về bài thuốc nam “Hạ mỡ NK”………………………………………………..34
1.4.1. Xuất xứ bài thuốc ………………………………………………………………………….34
1.4.2. Thành phần …………………………………………………………………………………..34
1.4.3. Phân tích bài thuốc ………………………………………………………………………..34
1.4.4. Một số nghiên cứu về bài thuốc “Hạ mỡ NK” …………………………………..35
1.4.5. Viên nang „Hạ mỡ NK”………………………………………………………………….36
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………………..38
2.1. Chất liệu nghiên cứu ………………………………………………………………………………382.1.1. Thuốc nghiên cứu ………………………………………………………………………….38
2.1.2. Thuốc đối chứng: Nhóm statin ………………………………………………………..39
2.1.3. Nguyên vật liệu và hóa chất, thiết bị nghiên cứu ……………………………….40
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..41
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm……………………………………………41
2.2.2. Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng ………………………………………………..42
2.3. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………………44
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm:………………………………………44
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng: …………………………………………..51
2.4. Phương pháp đánh giá…………………………………………………………………………….56
2.4.1. Phương pháp đánh giá kết quả trên thực nghiệm ………………………………56
2.4.2. Phương pháp đánh giá kết quả trên lâm sàng:……………………………………57
2.5. Phương pháp xử lý số liệu……………………………………………………………………….59
2.6. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………………….59
2.7. Kiểm soát sai số và kế hoạch giám sát tuân thủ điều trị ………………………………60
2.8. Địa điểm và thời gian nghiên cứu …………………………………………………………….60
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………………………62
3.1. Đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu của viên
nang “Hạ mỡ NK”………………………………………………………………………………………..62
3.1.1. Kết quả độc tính cấp ………………………………………………………………………62
3.1.2. Kết quả độc tính bán trường diễn …………………………………………………….62
3.1.3. Tác dụng điều chỉnh lipid trên mô hình RLLM theo cơ chế nội sinh ……69
3.1.4. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh 71
3.1.5. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây xơ vữa động mạch ………..74
3.2. Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng…………………………………………………………….78
3.2.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………………………78
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị……………………………..83
3.2.3. Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị…………….87
3.2.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn…………………………………………….105Chƣơng 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………..107
4.1. Sự lựa chọn viên nang “Hạ mỡ NK” và thuốc đối chứng điều trị hội chứng
RLLM……………………………………………………………………………………………………….107
4.1.1. Sự lựa chọn viên nang “Hạ mỡ HK” ………………………………………………107
4.1.2. Sự lựa chọn atorvastatin là thuốc đối chứng ……………………………………109
4.2. Bàn luận về kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm…………………………………….110
4.2.1. Đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn………………………………110
4.2.2. Tác dụng của viên nang “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây rối loạn lipid máu
thực nghiệm……………………………………………………………………………………115
4.2.3. Tác dụng chống xơ vữa động mạch của”Hạ mỡ NK” trên thực nghiệm120
4.3. Bàn luận về kết quả nghiên cứu trên lâm sàng………………………………………….122
4.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu:……………………………………123
4.3.2. Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của 2 nhóm sau
điều trị …………………………………………………………………………………………..131
4.3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị …………………………………………………………….140
4.3.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn…………………………………………….143
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………145
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..147
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại rối loạn lipid, lipoprotein máu theo Fredrickson và WHO …..4
Bảng 1.2. Phân loại của EAS (2011) ……………………………………………………………..4
Bảng 1.3. Phân loại RLLM theo NCEP- ATP III (2002) và hiệp hội tim mạch VN ..5
Bảng 1.4. Phân loại nồng độ cholesterol (mg/dl) theo Hội nội tiết – đái tháo
đường Việt Nam …………………………………………………………………………..6
Bảng 1.5. Nguyên nhân tăng lipid máu tiên phát theo phân loại Fredrickson……..7
Bảng 1.6. Các nguyên nhân gây RLLM thứ phát …………………………………………….7
Bảng 1.7. Mục tiêu điều trị RLLM theo mức độ LDL- C ……………………………….14
Bảng 1.8. Một số thuốc thường dùng trong điều trị RLLM …………………………….19
Bảng 1.9. Sự tương đồng giữa RLLM và đàm ẩm ………………………………………..29
Bảng 1.10. Thành phần bài thuốc “Hạ mỡ NK” ………………………………………………34
Bảng 1.11. Công thức bài thuốc “Hạ mỡ NK” sang công thức của cao giàu hoạt
chất……………………………………………………………………………………………37
Bảng 2.1. Thành phần viên nang “Hạ mỡ NK” ……………………………………………..38
Bảng 2.2: Phân độ tăng huyết áp theo VSH/VNHA năm 2018………………………..43
Bảng 2.3. Bảng điểm đánh giá tổn thương vi thể ĐMC thỏ theo Jianglin Fan …..51
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn béo phì của WHO cho người Châu Á……………………………54
Bảng 3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của viên nang “Hạ mỡ NK”…………..62
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” đến chức năng tạo máu của chuột cống
trắng………………………………………………………………………………………….64
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” đến công thức bạch cầu trong máu chuột..66
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” đến hoạt độ AST, ALT trong máu chuột..67
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” đến chức năng gan của chuột …………….68
Bảng 3.6. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer 407…………………………….69
Bảng 3.7. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” lên nồng độ lipid máu ở mô hình nội sinh70
Bảng 3.8. Mô hình gây RLLM bằng hỗn hợp dầu cholesterol. ………………………..71
Bảng 3.9. Sự thay đổi nồng độ lipid máu chuột cống sau 4 tuần uống “Hạ mỡ
NK”…………………………………………………………………………………………..73Bảng 3.10. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” lên thể trọng của thỏ …………………………74
Bảng 3.11. Sự thay đổi hoạt độ AST và ALT sau 4 tuần và 8 tuần uống thuốc…..77
Bảng 3.12. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ………………………………………………………..78
Bảng 3.13. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp…………………………………………….79
Bảng 3.14. Tiền sử và bệnh lý kèm theo của nhóm nghiên cứu…………………………80
Bảng 3.15. Chiều cao, cân nặng, BMI của các bệnh nhân RLLM ……………………..80
Bảng 3.16. Phân bố bệnh theo thói quen sinh hoạt của bệnh nhân RLLM ………….81
Bảng 3.17. Thời gian phát hiện bệnh……………………………………………………………..82
Bảng 3.18. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị theo YHCT …………………………….83
Bảng 3.19. Chỉ số trung bình mạch, huyết áp trước điều trị………………………………84
Bảng 3.20. Chỉ số lipid máu trung bình trước điều trị………………………………………85
Bảng 3.21. Phân loại RLLM trước điều trị theo De Gennes ……………………………..85
Bảng 3.22. Sự liên quan giữa các chỉ số lipid và huyết áp ……………………………….86
Bảng 3.23. Sự thay đổi huyết áp động mạch và BMI của bệnh nhân sau điều trị…87
Bảng 3.24. Sự thay đổi BMI của bệnh nhân sau điều trị. ………………………………….87
Bảng 3.25. Sự thay đổi triệu chứng chính theo vấn chẩn sau điều trị …………………88
Bảng 3.26. Sự thay đổi triệu chứng phụ theo vấn chẩn sau điều trị giữa hai nhóm 89
Bảng 3.27. Sự thay đổi triệu chứng chính theo mức độ bệnh…………………………….90
Bảng 3.28. Sự thay đổi triệu chứng phụ theo mức độ bệnh……………………………….91
Bảng 3.29. Sự thay đổi triệu chứng theo vọng chẩn…………………………………………92
Bảng 3.30. Sự thay đổi mạch chứng theo YHCT …………………………………………….93
Bảng 3.31. Sự thay đổi điểm trung bình sau điều trị theo Nguyên tắc chỉ đạo nghiên
cứu lâm sàng Trung – Tân dược – Trung Quốc 2002………………………..94
Bảng 3.32. Đánh giá hiệu quả điều trị theo y học cổ truyền……………………………..95
Bảng 3.33. Sự thay đổi nồng độ các chỉ số Lipid sau điều trị……………………………..96
Bảng 3.34. Sự thay đổi mức độ TG sau điều trị………………………………………………..98
Bảng 3.35. Sự thay đổi mức độ LDL-C sau điều trị ………………………………………….99
Bảng 3.36. Sự thay đổi mức độ HDL-C sau điều trị………………………………………….99
Bảng 3.37. Sự thay đổi mức độ Non – HDL-C sau điều trị ………………………………100
Bảng 3.38. Hiệu quả điều trị chung RLLM trên các chỉ số lipid máu theo YHHĐ101Bảng 3.39. Tác dụng của viên nang “Hạ mỡ NK” trên chỉ số xơ vữa mạch ……..102
Bảng 3.40. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ………………………………….105
Bảng 3.41. Sự thay đổi các chỉ số huyết học sau điều trị ………………………………..105
Bảng 3.42. Sự thay đổi các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận sau điều trị …….106
Bảng 4.1. So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của một số bài thuốc YHCT….13

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Ảnh hưởng của “Hạ mỡ NK” đến thể trọng chuột……………………….63
Biểu đồ 3.2. Ảnh hưởng của viên nang “Hạ mỡ NK” đến nồng độ creatinin trong
máu chuột ………………………………………………………………………………69
Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi cân nặng chuột trong thời gian nghiên cứu…………………..71
Biểu đồ 3.4. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” lên nồng độ lipid máu ở mô hình ngoại
sinh sau 2 tuần………………………………………………………………………..72
Biểu đồ 3.5. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” lên nồng độ lipid máu trên mô hình gây
XVĐM sau 4 tuần …………………………………………………………………..75
Biểu đồ 3.6. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” lên nồng độ lipid máu ở mô hình gây
XVĐM sau 8 tuần …………………………………………………………………..76
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo giới…………………………………………….79
Biểu đồ 3.8. Phân loại BMI của bệnh nhân trước điều trị ……………………………….81
Biểu đồ 3.9. Phân độ HA trước điều trị………………………………………………………..84
Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi mức độ TC sau điều trị …………………………………………..97
Biểu đồ 3.11. Mối liên quan giữa tăng huyết áp và hiệu quả điều trị rối loạn lipid
máu……………………………………………………………………………………..103
Biểu đồ 3.12. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo De Gennes …………………10