NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG NHỒI MÁU NÃO CỦA ASPIRIN KẾT HỢP CILOSTAZOL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG NHỒI MÁU NÃO CỦA ASPIRIN KẾT HỢP CILOSTAZOL.Đột quỵ là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong trên toàn cầu, chiếm 10% trong số mọi ca tử vong và đứng hàng đầu gây khuyết tật. Tỷ lệ đột quỵ ở Mỹ khoảng 730.000 bệnh nhân trên năm. Tổng chi phí điều trị đột quỵ là trên 51 tỷ đô la/năm [1]. Theo dự đoán, trong 2 thập kỷ tới số người tử vong do đột quỵ sẽ tăng từ 5 đến 7 triệu, kéo theo sự gia tăng tỷ lệ người bị khuyết tật, nhất là ở các nước có thu nhập thấp và trung  ình, đặc biệt ở vùng châu Á – Thái Bình Dương. Vì vậy dự phòng và điều trị đặc hiệu đột quỵ đã và đang là trọng tâm của y học hiện đại.
Các thuốc chống kết tập tiểu cầu như aspirin, dipyridamole, clopidogel  đã chứng minh có hiệu quả làm giảm nguy cơ tái phát đột quỵ, nhưng vẫn t n tại tỷ lệ tái phát nhất định, 3,46% đối với aspirin, 3,79% với clopidogrel [2]. Các nỗ lực nghiên cứu kết hợp thuốc kháng kết tập tiểu cầu, tăng liều nhằm nâng cao hiệu quả điều trị như kết hợp aspirin và clopidogel hoặc dipyridamole có thể làm tăng hiệu quả dự phòng tái phát đột quỵ nhưng lại làm tăng các  iến cố bất lợi liên quan đến chảy máu. Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép chỉ phù hợp với nh i máu não nhỏ và TIA, đ ng thời khuyến cáo không nên sử dụng k o dài [3].

Các nghiên cứu mới trong những năm gần đây, đặc biệt là với những người châu Á cho thấy cilostazol, một chế phẩm có cơ chế tác động lên nhiều khâu của quá trình hình thành huyết khối xơ vữa bao g m cả quá trình diễn ra trong lòng mạch và tại thành mạch như giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm tăng sinh lớp nội trung mạc động mạch, chống viêm và giảm gốc tự do, giãn mạch  đã cho thấy có hiệu quả điều trị tương đương với aspirin trong cả giai đoạn cấp, dự phòng tái phát và nguy cơ chảy máu có xu hướng thấp hơn so với các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác [4], [5], [6].
Kết hợp cilostazol với aspirin ngay từ giai đoạn cấp của đột quỵ nh i máu não  ước đầu c ng đã cho thấy an toàn và có hiệu quả điều trị – dự phòng cao2 hơn aspirin [5], [6]. Một số nghiên cứu khác c ng cho thấy cilostazol làm giảm tăng sinh lớp nội trung mạc động mạch cảnh, tăng HDL cholesterol, giảm tiến triển của huyết khối xơ vữa của các động mạch trong sọ so với nhóm dùng aspirin đơn thuần [4], [7].Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về vấn đề này đối với người Việt Nam về tác động của phối hợp thuốc ngay từ giai đoạn cấp c ng như hình ảnh học của hẹp tắc động mạch não, sự biến đổi về bề dày của lớp nội trung mạc động mạch cảnh và một số yếu tố nguy cơ khác của đột quỵ vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị, dự phòng tái phát nhồi máu não và mức độ an toàn của cilostazol kết hợp với aspirin.
2. Xác định sự thay đổi của độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh hai bên, mức độ hẹp động mạch não trước và sau điều trị

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………………….1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………..3
1.1. Khái niệm đột quỵ não………………………………………………………………….. 3
1.2. Những đặc điểm chính về giải phẫu và sinh lý tuần hoàn não ………… 3
1.2.1. Những đặc điểm chính về giải phẫu các động mạch não ……………… 3
1.2.2. Một số đặc điểm về sinh lý tuần hoàn não…………………………………… 4
1.3. Sinh lý bệnh thiếu máu não cục bộ………………………………………………… 5
1.4. Hẹp xơ vữa động mạch não…………………………………………………………… 6
1.4.1. Cấu tạo thành động mạch ………………………………………………………….. 6
1.4.2. Xơ vữa động mạch …………………………………………………………………….. 7
1.4.3. Các phƣơng pháp chẩn đoán hẹp xơ vữa động mạch não………………..9
1.4.4. Tiến triển của hẹp động mạch não trên phim cộng hƣởng từ sọ não…. 15
1.4.5. Độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh ……………………………………….. 16
1.5. Điều trị đột quỵ nhồi máu não …………………………………………………….. 17
1.5.1. Những cơ sở chính về mặt lý thuyết cho điều trị đột quỵ não …….. 17
1.5.2. Điều trị tổng hợp, toàn diện ……………………………………………………… 18
1.5.3. Điều trị đặc hiệu ………………………………………………………………………. 19
1.5.4. Điều trị và dự phòng các biến chứng…………………………………………. 33
1.5.5. Chăm sóc, nuôi dƣỡng, tập phục hồi chức năng ………………………… 35
1.5.6. Điều trị dự phòng cấp II …………………………………………………………… 35
1.6. Một số nghiên cứu về điều trị cilostazol……………………………………….. 38
1.6.1. Các nghiên cứu điều trị cilostazol trong dự phòng cấp II…………… 38v
1.6.2. Các nghiên cứu về điều trị trong giai đoạn cấp………………………….. 39
1.6.3. Một số nghiên cứu về xơ vữa động mạch…………………………………… 41
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………..44
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu………………………………………………………………….. 44
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ……………………………………………………… 44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………………………………… 44
2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………….. 45
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu…………………………………………………………….. 46
2.2.1. Tiến hành thu nhận bệnh nhân…………………………………………………. 46
2.2.2. Các tiêu chí đánh giá và theo dõi………………………………………………. 48
2.2.3. Đánh giá hiệu quả điều trị, tái phát đột quỵ não, chảy máu và các
tác dụng không mong muốn………………………………………………………………. 50
2.2.4. Đánh giá tình trạng mạch cấp máu cho não………………………………… 51
2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu……………………………………………………………. 56
2.2.6. Phƣơng pháp thống kê……………………………………………………………… 58
2.3. Nội dung nghiên cứu …………………………………………………………………… 59
2.3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị, dự phòng tái phát nhồi máu não, mức
độ an toàn của aspirin kết hợp với cilostazol. …………………………………….. 59
2.3.2. Đánh giá thay đổi độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh hai
bên, mức độ hẹp động mạch não trƣớc và sau điều trị. ………………………. 59
2.4. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………….. 60
2.5. Sơ đồ nghiên cứu……………………………………………………………………………..61
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ………………………………………………………………………..62
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu………………………………………….. 62
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới tính………………………………………………………….. 62
3.1.2. Đặc điểm tiền sử……………………………………………………………………………63
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng …………………………………………………………………… 64
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………….. 68vi
3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị, dự phòng tái phát nhồi máu não, mức độ an
toàn của aspirin kết hợp với cilostazol . ………………………………………………….74
3.2.1. Cải thiện thang điểm NIHSS…………………………………………………….. 74
3.2.2. Cải thiện thang điểm sức cơ ……………………………………………………… 76
3.2.3. Cải thiện thang điểm mRS…………………………………………………………….80
3.2.4. Đánh giá tái phát đột quỵ, biến cố chảy máu và các tác dụng không
mong muốn……………………………………………………………………………………….. 82
3.3. Đánh giá sự thay đổi của độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh
hai bên, mức độ hẹp động mạch não trƣớc và sau điều trị. …………………. 84
3.3.1. Đánh giá sự thay đổi hẹp, tắc mạch nội sọ…………………………………. 84
3.3.2. Đánh giá sự thay đổi hẹp, tắc mạch ngoài sọ……………………………… 87
3.3.3. So sánh sự tiến triển của độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh….. 90
3.4. Đánh giá sự thay đổi các chỉ số lipid máu…………………………………….. 93
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN………………………………………………………………………94
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ………………………………………… 94
4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới tính…………………………………………………………. 94
4.1.2. Đặc điểm tiền sử ………………………………………………………………………. 95
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu …………………………………. 96
4.1.4. Các đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu …………………….. 99
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị và dự phòng tái phát nhồi máu não, mức
độ an toàn của aspirin kết hợp với cilostazol . ………………………………….. 103
4.2.1. Cải thiện thang điểm NIHSS…………………………………………………… 103
4.2.2. Cải thiện thang điểm sức cơ ……………………………………………………. 104
4.2.3. Cải thiện mức độ khuyết tật qua thang điểm mRS ………………….. 105
4.2.4. Đánh giá mức độ an toàn………………………………………………………… 107
4.2.5. Đánh giá khả năng dự phòng tái phát đột quỵ…………………………. 109
4.3. Đánh giá thay đổi độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh hai bên,
mức độ hẹp động mạch não trƣớc và sau điều trị……………………………… 111vii
4.3.1. Đánh giá sự thay đổi trên hẹp tắc mạch nội sọ…………………………. 111
4.3.2. Đánh giá sự thay đổi trên hẹp tắc mạch ngoài sọ …………………….. 112
4.3.3. Đánh giá sự tiến triển độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh…….. 113
4.4. Đánh giá sự thay đổi các chỉ số lipid máu…………………………………… 115
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………………….117
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………………119
CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Thang điểm đột quỵ của viện sức khỏe quốc gia (NIHSS)
PHỤ LỤC 2: Thang điểm Glasgow
PHỤ LỤC 3: Bảng phân độ sức cơ
PHỤ LỤC 4: Thang điểm Rankin cải biên (mRS)
PHỤ LỤC 5: Bệnh án nghiên cứu
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………….62
Bảng 3.2. Đặc điểm giới bệnh nhân nghiên cứu ………………………………………….62
Bảng 3.3. Đặc điểm tiền sử trước khi nhập viện………………………………………….63
Bảng 3.4. Tiền sử điều trị dự phòng…………………………………………………………..63
Bảng 3.5. Các dấu hiệu lâm sàng khi nhập viện ………………………………………….64
Bảng 3.6. Các dấu hiệu sinh t n khi nhập viện……………………………………………65
Bảng 3.7. Điểm Glasgow khi nhập viện……………………………………………………..65
Bảng 3.8. Điểm NIHSS khi nhập viện ……………………………………………………….66
Bảng 3.9. Đặc điểm sức cơ khi nhập viện…………………………………………………..67
Bảng 3.10. Đặc điểm các thành phần công thức máu, đông máu…………………..68
Bảng 3.11. Các thành phần lipid máu của bệnh nhân…………………………………..68
Bảng 3.12. Các xét nghiệm đường máu và HbA1c………………………………………69
Bảng 3.13. Đặc điểm siêu âm Doppler mạch cảnh bên phải khi vào viện ………69
Bảng 3.14. Đặc điểm siêu âm Doppler mạch cảnh trái khi vào viện………………70
Bảng 3.15. Đặc điểm hẹp tắc động mạch trên phim MRI sọ não khi vào viện..71
Bảng 3.16. Số lượng mạch hẹp trên MRI và trên siêu âm Doppler mạch cảnh.73
Bảng 3.17. Cải thiện điểm NIHSS tại thời điểm vào viện và khi ra viện………..75
Bảng 3.18. Cải thiện điểm NIHSS tại thời điểm 6 tháng so với thời điểm
vào viện …………………………………………………………………………………………………75
Bảng 3.19. Cải thiện sức cơ tại thời điểm ra viện so với sức cơ tại thời điểm
vào viện …………………………………………………………………………………………………78
Bảng 3.20. Cải thiện sức cơ khi vào viện và sau 6 tháng………………………………79
Bảng 3.21. So sánh điểm mRS tại thời điểm 6 tháng ra viện ………………………..81
Bảng 3.22. Tỷ lệ tái phát đột quỵ, chảy máu và các tác dụng không mong
muốn ……………………………………………………………………………………………………..82
Bảng 3.23. Đánh giá sự thay đổi mức độ hẹp, tắc mạch nội sọ trên phim MRI.85xi
Bảng 3.24. Đánh giá sự thay đổi số lượng vị trí hẹp, tắc mạch nội sọ trên MRI87
Bảng 3.25. Đánh giá sự thay đổi mức độ hẹp, tắc mạch ngoài sọ trên siêu âm
Doppler mạch cảnh phải …………………………………………………………………………..87
Bảng 3.26. Đánh giá sự thay đổi mức độ hẹp, tắc mạch ngoài sọ trên siêu âm
Doppler mạch cảnh trái…………………………………………………………………………….88
Bảng 3.27. Đánh giá sự thay đổi số lượng vị trí hẹp, tắc mạch ngoài sọ trên siêu
âm Doppler mạch cảnh phải ……………………………………………………………………..89
Bảng 3.28. Đánh giá sự thay đổi số lượng vị trí hẹp, tắc mạch ngoài sọ trên siêu
âm Doppler mạch cảnh trái……………………………………………………………………….89
Bảng 3.29. So sánh sự thay đổi độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh trái giữa
thời điểm tháng thứ 6 và thời điểm nhập viện……………………………………………..90
Bảng 3.30. So sánh sự thay đổi trung vị, trung  ình độ dày lớp nội trung mạc .91
Bảng 3.31. So sánh sự thay đổi độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh phải giữa
thời điểm tháng thứ 6 và thời điểm nhập viện……………………………………………..91
Bảng 3.32. So sánh sự thay đổi trung  ình độ dày lớp nội trung mạc…………….92
Bảng 3.33. Đánh giá sự thay đổi chỉ số lipid máu giữa thời điểm tháng thứ 6 và
thời điểm nhập viện …………………………………………………………………………………9

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đ 3.1. Biểu đ thay đổi điểm NIHSS ở 2 nhóm nghiên cứu…………………74
Biểu đ 3.2. Cải thiện thang điểm sức cơ tay………………………………………………76
Biểu đ 3.3. Cải thiện thang điểm sức cơ chân……………………………………………77
Biểu đ 3.4. Cải thiện thang điểm mRS……………………………………………………..80
Biểu đ 3.5. Biểu đ Kaplan Meier đối với tái phát đột quỵ…………………………83
Biểu đ 3.6. Biểu đ Kaplan Meier đối với biến cố chảy máu………………………83
Biểu đ 3.7. Biểu đ Kaplan Meier đối với tác dụng không mong muốn……….84
Biểu đ 3.8. So sánh sự thay đổi độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh sau 6
tháng và thời điểm nhập viện…………………………………………………………………….90

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đ 3.1. Biểu đ thay đổi điểm NIHSS ở 2 nhóm nghiên cứu…………………74
Biểu đ 3.2. Cải thiện thang điểm sức cơ tay………………………………………………76
Biểu đ 3.3. Cải thiện thang điểm sức cơ chân……………………………………………77
Biểu đ 3.4. Cải thiện thang điểm mRS……………………………………………………..80
Biểu đ 3.5. Biểu đ Kaplan Meier đối với tái phát đột quỵ…………………………83
Biểu đ 3.6. Biểu đ Kaplan Meier đối với biến cố chảy máu………………………83
Biểu đ 3.7. Biểu đ Kaplan Meier đối với tác dụng không mong muốn……….84
Biểu đ 3.8. So sánh sự thay đổi độ dày lớp nội trung mạc mạch cảnh sau 6
tháng và thời điểm nhập viện…………………………………………………………………….90xiii
DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cơ chế thiếu máu não cục bộ ……………………………………………………….5
Hình 1.2. Cấu tạo thành động mạch …………………………………………………………….7
Hình 1.3. Quá trình hình thành xơ vữa động mạch………………………………………..8
Hình 1.4. Hình ảnh siêu âm mạch cảnh  ình thường (A) và hẹp (B)……………..10
Hình 1.5. Hình ảnh tắc mạch trên phim chụp MRA …………………………………….13
………………………………………………………………………………………………………………15
Hình 1.6. Hình ảnh hẹp 90% động mạch não giữa bên phải trên DSA…………..15
Hình 1.7. Cơ chế tác động của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ………………21
Hình 1.8. Cấu trúc hóa học của cilostazol…………………………………………………..22
Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của cilostazol ……………………………………………………23
Hình 2.1. MRA TOF động mạch cảnh trong(ICA), động mạch não trước
(ACA), động mạch não giữa (MCA)………………………………………………………….52
Hình 2.2 MRA TOF động mạch đốt sống (V4), động mạch thân nền (BA), động
mạch não sau (PCA) ………………………………………………………………………………..52
Hình 2.3. Phương pháp tính tỷ lệ hẹp theo WASID …………………………………….53
Hình 2.4. Phương pháp tính tỷ lệ hẹp theo NASCET…………………………………..53
Hình 2.5. Vị trí đo độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh………………………54
Hình 2.6. Máy chụp cộng hưởng từ……………………………………………………………56
Hình 2.7. Máy siêu âm Doppler ………………………………………………………………..57
Hình 3.1. Hình ảnh tắc động mạch não sau phải lúc vào viện (BN Lê Quang H)
………………………………………………………………………………………………………………72
Hình 3.2. Hình ảnh tắc động mạch não giữa đoạn M2 (BN Nguyễn Thị N) …..72
Hình 3.3. Hình ảnh hẹp nặng động mạch thân nền (bệnh nhân Trịnh Đức V)…73
Hình 3.4. Hình ảnh hẹp động mạch não sau phải sau 6 tháng (BN Lê Quang H)
………………………………………………………………………………………………………………85
Hình 3.5.Hình hẹp nặng ĐM đốt sống phải lúc vào viện BN Trần Văn T………86xiv
Hình 3.6. Hình hẹp vừa ĐM đốt sống phải sau 6 tháng BN Trần Văn T……….86
Hình 3.7. Hình ảnh siêu âm Doppler mạch cảnh khi vào viện và sau 6 tháng
(BN Trần Văn Ch) …………………………………………………………………………………..8