Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2013

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2013.Ung thư hiện đang là một vấn đề thời sự, không chỉ ở Việt Nam mà trên toàn thế giới. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu, số ca ung thư mới mắc hiện đang tăng nhanh ở cả hai giới. Tần suất mới mắc trung bình ở nữ năm 2018 là 182,6/100 000 dân, cao hơn năm 2012 là hơn 35% (so với 134,9/100 000 dân) và cao hơn gần gấp đôi so với thống kê năm 2000 (101,6/100 000 dân). Nam giới cũng ghi nhận tình trạng tương tự. Số lượng mới mắc thống kê năm 2018 là 218.6/100 000 dân so với năm 2012 là 181,3/100 000 và so với 141,6/100 000 trong năm 2000. Trong số này, các sarcom xương không phải là những ung thư hay gặp, chỉ chiếm 0,2% trong tổng số ung thư1,2.
Tuy nhiên, sarcom xương lại là ung thư phổ biến thứ 3 ở tuổi vị thành niên và chiếm khoảng 56% các u xương3. Mặc dù phổ biến hơn ở tuổi vị thành niên nhưng u vẫn có thể xuất hiện ở người trưởng thành. Người ta thấy rằng sarcom xương có hai nhóm tuổi mắc phổ biến nhất là nhóm tuổi từ 15 đến 19 tuổi và từ 70 đến 80 tuổi
Mặc dù sarcom xương không nằm trong số những ung thư phổ biến trong mô hình bệnh ung thư ở Việt Nam nhưng tỷ lệ mắc đang ngày càng gia tăng theo xu hướng chung. Theo số liệu thống kê tại bệnh viện K, nếu như năm 2014, số ca sarcom xương được phẫu thuật là 40 trường hợp, thì trong năm 2015, con số này là 76. Mặc dù u hay gặp ở lứa tuổi vị thành niên nhưng ở người trưởng thành (lứa tuổi 30 – 40 tuổi) cũng ghi nhận tỷ lệ mắc cao5.Điều này khác với ghi nhận trên y văn.

Một vấn đề nữa đáng quan tâm là việc chẩn đoán xác định sarcom xương còn gặp nhiều khó khăn. Nguyên nhân do hình thái tổn thương trên giải phẫu bệnh nhiều khi không điển hình, đặc biệt trên những sinh thiết xương nhỏ. Trong khi đó, hiệu quả của hóa trị tiền phẫu tốt nên người bệnh có xu hướng được hóa trị trước khi phẫu thuật nhằm bảo tồn chi, nên tỉ lệ sinh thiết xương ngày càng tăng. Do đó, việc chẩn đoán chính xác típ mô bệnh học trước điều trị là vô cùng quan trọng.
Trong một số trường hợp, chẩn đoán sarcom xương không chỉ dựa vào kết quả mô bệnh học mà phải kết hợp với lâm sàng (LS) và chẩn đoán hình ảnh (CĐHA). Dù vậy, việc phối hợp chẩn đoán giữa các chuyên ngành vẫn chưa được tiến hành đồng bộ. Thêm vào đó, giá trị chẩn đoán của các xét nghiệm bổ trợ như hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử cũng rất hạn chế 6. Vì vậy, chẩn đoán mô bệnh học dựa trên tiêu bản nhuộm H&E vẫn được coi là tiêu chuẩn quan trọng nhất trong chẩn đoán sarcom xương.
Trong những năm qua, các nhà bệnh học đã luôn cập nhật, không ngừng thay đổi phân loại mô bệnh học với mục đích đáp ứng ngày càng cao nhu cầu điều trị. Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, phân loại sarcom xương theo WHO năm 2013 được cho là mới nhất, đã bắt đầu ứng dụng hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử trong chẩn đoán các típ mô bệnh học dù còn rất hạn chế. Chính vì những lý do trên, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: ―Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2013‖ với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương nguyên phát theo phân loại của WHO năm 2013 và khảo sát mối liênquan với lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Dịch tễ học của sarcom xương………………………………………………………. 3
1.1.1. Trên thế giới………………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Tại Việt Nam…………………………………………………………………………. 3
1.2. Đặc điểm mô học của mô xương ………………………………………………….. 4
1.2.1. Các loại tế bào xương …………………………………………………………….. 4
1.2.2. Cấu tạo mô học của xương………………………………………………………. 4
1.3. Đặc điểm lâm sàng của sarcom xương …………………………………………… 5
1.3.1. Các biểu hiện lâm sàng …………………………………………………………… 5
1.3.2. Các xét nghiệm sinh hóa…………………………………………………………. 6
1.3.3. Đánh giá giai đoạn trong sarcom xương……………………………………. 7
1.4. Đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh của sarcom xương ……………………… 10
1.4.1. Các sarcom xương nội tủy nguyên phát ………………………………….. 10
1.4.2. Các sarcom xương bề mặt……………………………………………………… 15
1.5. Đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương……………………………………. 17
1.5.1. Phân loại mô bệnh học các sarcom xương theo Tổ chức Y tế Thế
giới (WHO) năm 2013 ……………………………………………………………….. 17
1.5.2 Đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương thông thường …………… 18
1.5.3 Đặc điểm mô bệnh học của các sarcom xương độ cao ít gặp khác . 21
1.5.4 Đặc điểm mô bệnh học của các sarcom xương độ thấp………………. 23
1.6 Sự khác nhau giữa phân loại sarcom xương lần thứ 4 (2013) và lần
thứ 3 (2002) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và những cập nhật
trong phân loại sarcom xương lần thứ 5 …………………………………………… 26
1.8. Các phương pháp điều trị sarcom xương………………………………………. 29
1.8.1. Phương pháp điều trị phẫu thuật…………………………………………….. 29
1.8.2. Phương pháp điều trị hóa chất ……………………………………………….. 311.8.3. Phương pháp xạ trị và sinh học………………………………………………. 32
1.9. Những yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh…………………………………. 33
1.10 Tình hình nghiên cứu sarcom xương trên thế giới và tại Việt Nam…. 35
1.10.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới: ……………………………………….. 35
1.10.2 Tình hình nghiên cứu sarcom xương trong nước: ……………………. 36
CHƢƠNG 2:ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………. 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………… 38
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn……………………………………………………………… 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………….. 38
2.1.3. Tính cỡ mẫu ………………………………………………………………………… 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………. 39
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu………………………………………………. 44
2.2.3. Phương pháp đánh giá sống thêm…………………………………………… 51
2.3. Phân tích và xử lý số liệu……………………………………………………………. 53
2.4. Sai số và hạn chế sai số………………………………………………………………. 53
2.4.1 Các sai số có thể gặp……………………………………………………………… 53
2.4.2 Cách hạn chế sai số ……………………………………………………………….. 54
2.5. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu ………………………………………………. 54
2.6 Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………………….. 55
CHƢƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………. 56
3.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu………………………….. 56
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng………………………………………………………………… 56
3.1.2 Thời gian diễn biến bệnh trước vào viện ………………………………….. 57
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên……………………………………………….. 57
3.1.4 Giai đoạn bệnh khi nhập viện …………………………………………………. 58
3.2. Một số đặc điểm về xét nghiệm sinh hóa………………………………………. 59
3.3 Một số đặc điểm về CĐHA của u …………………………………………………. 61
3.3.1 Phân bố vị trí của u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh…….. 613.3.2. Kích thước u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh …………….. 61
3.3.3 Diện tổn thương trên xương……………………………………………………. 62
3.3.4 Dạng tổn thương của u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh .. 62
3.4 Một số đặc điểm về mô bệnh học …………………………………………………. 63
3.4.1 Phân loại hình thái tế bào trong các sarcom xương……………………. 63
3.4.2. Đặc điểm tạo xương trong sarcom xương………………………………… 63
3.4.3 Phân loại típ mô bệnh học sarcom xương theo WHO 2013 ………… 64
3.4.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch của một số sarcom xương nguyên phát….65
3.4.5. Phân độ mô học các sarcom xương nguyên phát………………………. 66
3.5 Một số mối liên quan giữa lâm sàng – chẩn đoán hình ảnh – mô bệnh học67
3.5.1 Tương quan giữa tổn thương mô mềm đánh giá trên lâm sàng so với
tổn thương thực thể trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh…………. 67
3.5.2. Tương quan giữa tổn thương khớp khi khám lâm sàng so với trên
các phương tiện chẩn đoán hình ảnh…………………………………………….. 67
3.5.3. Mối liên quan giữa típ mô bệnh học với các đặc điểm trên CĐHA: …..68
3.5.4 Mối tương quan giữa độ mô học với các đặc điểm trên CĐHA…… 73
3.5.5 Mối liên quan giữa các kiểu tạo xương với các đặc điểm trên CĐHA 75
3.6. Một số đặc điểm về điều trị và kết quả…………………………………………. 78
3.6.1. Phân bố về điều trị của người bệnh trong nghiên cứu ……………….. 78
3.6.2. Tình trạng sống còn của người bệnh trong nghiên cứu ……………… 79
3.7. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm của người
bệnh trong nghiên cứu……………………………………………………………………. 79
3.7.1. Thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh trong nghiên cứu …. 79
3.7.2. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với một số yếu tố lâm sàng….80
3.7.3. Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với một số yếu tố cận lâm sàng.85
CHƢƠNG 4:BÀN LUẬN ………………………………………………………………….. 92
4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa của bệnh sarcom xương……………………. 92
4.1.1. Tuổi và giới…………………………………………………………………………. 92
4.1.2. Thời gian diễn biến bệnh và dấu hiệu lâm sàng ……………………….. 944.1.3. Giai đoạn bệnh khi nhập viện theo phân loại của Enneking ………. 94
4.1.4. Một số đặc điểm về xét nghiệm sinh hóa…………………………………. 96
4.2. Một số đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh của u. ……………………………… 98
4.2.1. Phân bố vị trí u…………………………………………………………………….. 98
4.2.2. Đặc điểm về kích thước u ……………………………………………………… 99
4.2.3. Diện tổn thương của u trên xương ………………………………………… 100
4.3. Một số đặc điểm về mô bệnh học ………………………………………………. 101
4.3.1. Đặc điểm về hình thái tế bào u……………………………………………… 101
4.3.2. Đặc điểm tạo xương trong u ………………………………………………… 103
4.3.3. Các típ mô bệnh học và phân độ mô học của u ………………………. 103
4.3.4.Các phương pháp bổ trợ trong chẩn đoán sarcom xương………….. 105
4.4. Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học và chẩn đoán hình ảnh107
4.4.1. Mối liên quan giữa các típ mô bệnh học, độ mô học với đặc điểm
của sarcom xương trên CĐHA…………………………………………………… 107
4.4.2.Mối liên quan giữa hình thái tạo xương trên mô bệnh học với đặc
điểm của sarcom xương trên CĐHA…………………………………………… 108
4.5. Các phương pháp điều trị u và kết quả ……………………………………….. 109
4.5.1. Các phương pháp điều trị u………………………………………………….. 109
4.5.2. Đánh giá kết quả sống thêm…………………………………………………. 111
4.5.3. Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng……………………………….. 113
4.5.4. Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập……………………………….. 121
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 123
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 125
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ ĐƢỢC XUẤT BẢN VÀ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn các sarcom xương theo phân loại của
Enneking và cs. …………………………………………………………………. 8
Bảng 1.2: Các sarcom xương theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO) năm 2013 …………………………………………………………….. 17
Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới ở người bệnh sarcom xương nguyên phát…..56
Bảng 3.2: Thời gian diễn biến bệnh trước vào viện……………………………… 57
Bảng 3.3: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên của người bệnh…………………….. 57
Bảng 3.4: Giai đoạn bệnh khi nhập viện theo phân loại Enneking…………. 58
Bảng 3.5: Phân bố u trên các xương…………………………………………………… 61
Bảng 3.6: Kích thước u trên các phương tiện CĐHA …………………………… 61
Bảng 3.7: Diện tổn thương của u trên xương………………………………………. 62
Bảng 3.8: Đặc điểm tổn thương xương trên các phương tiện CĐHA……… 62
Bảng 3.9: Các hình thái tế bào trong sarcom xương…………………………….. 63
Bảng 3.10: Đặc điểm hình thái tạo xương trong sarcom xương ………………. 63
Bảng 3.11: Tính chất nhuộm của một số típ sarcom xương với các dấu ấn
định tính chung ………………………………………………………………… 65
Bảng 3.12: Tính chất nhuộm của một số típ sarcom xương với các dấu ấn cơ.. 65
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh khi đánh giá
tổn thương khớp……………………………………………………………….. 67
Bảng 3.14: Mối tương quan giữa tổn thương khớp qua khám lâm sàng với
tổn thương khớp trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh. …… 67
Bảng 3.15: Mối tương quan giữa phân típ MBH với đặc điểm hủy xương
trên CĐHA………………………………………………………………………. 68
Bảng 3.16: Mối tương quan giữa phân típ MBH với hình ảnh đặc xương trên
CĐHA …………………………………………………………………………….. 69
Bảng 3.17: Mối tương quan giữa các típ MBH với hình ảnh góc Codman trên
CĐHA …………………………………………………………………………….. 70Bảng 3.18: Mối tương quan giữa các típ mô bệnh học với hình ảnh đám cỏ
cháy trên CĐHA ………………………………………………………………. 71
Bảng 3.19: Mối tương quan giữa các típ mô bệnh học với hình ảnh phồng vỏ
xương trên CĐHA…………………………………………………………….. 72
Bảng 3.20: Mối tương quan giữa độ mô học với hình ảnh hủy xương……… 73
Bảng 3.21: Mối tương quan giữa độ mô học với hình ảnh tạo xương………. 73
Bảng 3.22: Mối tương quan giữa độ mô học với hình ảnh góc Codman…… 74
Bảng 3.23: Mối tương quan giữa độ mô học với hình ảnh đám cỏ cháy…… 74
Bảng 3.24: Mối tương quan giữa độ mô học với hình ảnh phồng vỏ xương 75
Bảng 3.25: Mối tương quan giữa những kiểu tạo xương trên MBH với hình
ảnh hủy xương trên CĐHA………………………………………………… 75
Bảng 3.26: Mối tương quan giữa những kiểu tạo xương trên MBH với hình
ảnh đặc xương trên CĐHA ………………………………………………… 76
Bảng 3.27: Mối tương quan giữa các kiểu tạo xương trên MBH với hình ảnh
góc Codman trên CĐHA …………………………………………………… 76
Bảng 3.28: Mối tương quan giữa những hình thái tạo xương trên MBH với
hình ảnh đám cỏ cháy trên CĐHA………………………………………. 77
Bảng 3.29: Mối tương quan giữa những kiểu tạo xương trên MBH với hình
ảnh phồng vỏ xương trên CĐHA………………………………………… 77
Bảng 3.30: Phân bố điều trị của người bệnh trong nghiên cứu………………… 78
Bảng 3.31: Tình trạng sống còn của người bệnh tại thời điểm nghiên cứu .. 79
Bảng 3.32: Sống thêm và các yếu tố tiên lượng…………………………………….. 90
Bảng 4.1: So sánh kết quả nghiên cứu về tuổi, giới của sarcom xương ….. 92
Bảng 4.2: So sánh kết quả nghiên cứu về vị trí phân bốcủa sarcom xương98
Bảng 4.3: So sánh thời gian sống thêm toàn bộ ở một số nghiên cứu …… 112DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Biểu đồ phân bố nồng độ ALP tại thời điểm vào viện và ra
viện……………………………………………………………………………… 59
Biểu đồ 3.2: Biểu đồ phân bố nồng độ LDH tại thời điểm vào viện và ra
viện……………………………………………………………………………… 60
Biểu đồ 3.3: Phân loại mô bệnh học các sarcom xương nguyên phát theo
WHO 2013…………………………………………………………………… 64
Biểu đồ 3.4: Phân độ mô học các sarcom xương nguyên phát ………………. 66
Biểu đồ 3.5: Xác suất sống thêm toàn bộ theo Kaplan – Meier ……………… 79
Biểu đồ 3.6: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với vị trí u theo
Kaplan – Meier……………………………………………………………… 80
Biểu đồ 3.7: Mối liên quan giữa xác suất sống sót với kích thước u theo
Kaplan – Meier…………………………………………………………….. 81
Biểu đồ 3.8: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với giai đoạn Enneking..82
Biểu đồ 3.9: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với phương pháp điều
trị………………………………………………………………………………… 83
Biểu đồ 3.10: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với kiểu phẫu thuật. . 84
Biểu đổ 3.11: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với phân típ mô bệnh85
Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với phân độ mô học . 86
Biểu đồ 3.13: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với diện tổn thương
trên CĐHA…………………………………………………………………… 87
Biểu đồ 3.14: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với tình trạng ALP vào
viện……………………………………………………………………………… 88
Biểu đồ 3.15: Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với tình trạng LDH vào
viện……………………………………………………………………………… 89
Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hồi quy Cox về mối tương quan giữa sống thêm và các
yếu tố tiên lượng …………………………………………………………… 91DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Sarcom xương nguyên bào sụn và nguyên bào xương hỗn hợp 19
Hình 1.2 Sarcom xương nguyên bào xơ ……………………………………………. 20
Hình 1.3 Sarcom xương giãn mạch ………………………………………………….. 22
Hình 1.4 Sarcom xương tế bào nhỏ ………………………………………………….. 23
Hình 1.5 Sarcom nội tủy độ thấp ……………………………………………………… 24
Hình 1.6 Sarcom xương típ vỏ ngoài………………………………………………… 26
Hình 3.1 Người bệnh Nguyễn Thị Thanh T. 19t, U đầu trên xương chày
phải, giai đoạn Enneking IIB……………………………………………… 58
Hình 3.2 Minh họa phân bố các u trên hệ xương ……………………………….. 6