Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ hs-CRP, Il-17Avà hiệu quả điều trị bệnh vảy vến thông thường bằng Secukinumab

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ hs-CRP, Il-17Avà hiệu quả điều trị bệnh vảy vến thông thường bằng Secukinumab.Vảy nến là một bệnh da viêm mạn tính, gặp ở mọi giới, mọi chủng tộc và chiếm khoảng 2-3% dân số chung với ước tính 125 triệu người mắc bệnh trên toàn thế giới [1].
Trước đây, vảy nến chỉ được biết như bệnh viêm da đơn thuần nhưng hiện nay được xem như một tình trạng viêm hệ thống, có nguy cơ dẫn đến các bệnh lý đồng mắc mà đáng chú ý nhất là bệnh tim mạch [2, 3]. Boehncke đã đưa ra khái niệm “chặng đường vảy nến” (“psoriatic march”) để giải thích mối liên hệ nhân quả giữa vảy nến như một tình trạng viêm hệ thống với bệnh tim mạch [4]. Hiện nay, nhiều tác giả chú ý nghiên cứu hiện tượng “lên cấp” vảy nến từ mức độ chỉ biểu hiện da đến tổn thương hệ thống và thấy rằng khi các chỉ số viêm trong huyết thanh tăng cao, người bệnh có nguy cơ mắc các bệnh toàn thân khác. Tuy nhiên, dữ liệu về các chỉ số viêm trên bệnh nhân vảy nến so với nhóm chứng không thống nhất giữa các tác giả, có lẽ do khác nhau về cỡ mẫu, các chỉ số nghiên cứu và kỹ thuật định lượng [5]. Trong tất cả các chỉ số viêm, hs-CRP được chú ý đặc biệt vì có độ nhạy cao phát hiệnđược nồng độ CRP trong máu ở ngưỡng rất thấp. Đồng thời, hs-CRP không chỉ là một dấu ấn sinh học của tình trạng viêm mà còn là yếu tố tham gia trực tiếp vào quá trình xơ vữa động mạch. Tại Hoa Kỳ, Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) và Hội Tim mạch khuyến cáo sử dụng hs-CRP để đánh giá nguy cơ mắc bệnh tim mạch [6]. Vì vậy,đánh giá sự thay đổi của hs-CRP theo diễn tiến bệnh vảy nến là một hướng nghiên cứu đang được các nhà khoa học quan tâm chú ý.

Bên cạnh đó, có khoảng 20-30% bệnh nhân vảy nến mức độ trung bình đến nặng cần phải điều trị toàn thân [7]. Một số bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hoặc gặp phải tác dụng phụ khi sử dụng lâu dài với các thuốc toàn thân cổ điển. Vì vậy, yêu cầu đặt ra là cần phải có các loại thuốc “nhắm trúng đích” vào những khâu quan trọng trong sinh bệnh học vảy nến. Các dữ liệu2 gần đây cho thấy tế bào sừng là mục tiêu chính của IL-17A. Thụ thể IL-17A hiện diện chủ yếu ở bề mặt tế bào sừng khắp thượng bì, tế bào tua gai, nguyên
bào sợi, tế bào biểu mô, kích thích sự trình diện nhiều chemokine có thể hấp dẫn tế bào CCR6+ đi vào da, gồm cả Th17 và tế bào tua gai, tạo nên một vòng xoắn duy trì viêm trong thương tổn [8]. Nhờ vào sự khám phá về vai trò của IL-17A trong sinh bệnh học vảy nến, tháng 1/2015, Secukinumab được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận [9] và tháng 6/2016, Bộ Y tế cho phép sử dụng Secukinumab điều trị vảy nến thông thường (VNTT) mức độ trung bình đến nặng tại Việt Nam. Do đó, đây là một trong những thuốc điều trị vảy nến mới, cần thêm nhiều dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn, cũng như đánh giá sự thay đổi nồng độ hs-CRP và IL-17A trong quá trình điều trị với Secukinumab.
Tại Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu với số lượng mẫu đủ lớn về nồng độ hs-CRP, IL-17A trước và sau điều trị bệnh VNTT bằng Secukinumab cũng như hiệu quả của Secukinumab. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ hs-CRP, Il-17Avà hiệu quả điều trị bệnh vảy vến thông thường bằng Secukinumab” với những mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng trên bệnh vảy nến thông thường tại bệnh viện Da Liễu TP. Hồ Chí Minh.
2. Xác định sự thay đổi nồng độ hs-CRP, IL-17A trong huyết thanh của bệnh nhân vảy nến thông thường trước và sau điều trị Secukinumab.
3. Đánh giá kết quả điều trị của Secukinumab trên bệnh vảy nến thông thường trung bình đến nặng

Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ hs-CRP, Il-17Avà hiệu quả điều trị bệnh vảy vến thông thường bằng Secukinumab
Trang
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ……………………………………………………. 3
1.1. Tổng quan về vảy nến thông thường ………………………………………………. 3
1.1.1. Lịch sử bệnh vảy nến thông thường …………………………………………. 3
1.1.2. Một số đặc điểm dịch tễ bệnh vảy nến thông thường …………………. 3
1.1.3. Sinh bệnh học bệnh vảy nến thông thường ……………………………….. 4
1.1.4. Yếu tố khởi động trong bệnh vảy nến …………………………………….. 11
1.1.5. Các thể, típ, mức độ bệnh và giai đoạn bệnh vảy nến thông thường
…………………………………………………………………………………………………… 14
1.1.6. Mô bệnh học ……………………………………………………………………….. 17
1.1.7. Chẩn đoán phân biệt …………………………………………………………….. 18
1.1.8. Điều trị……………………………………………………………………………….. 18
1.2. Vảy nến và interleukin-17A (IL-17A) ………………………………………….. 18
1.2.1. Vai trò của IL-17A trong sinh bệnh học vảy nến ……………………… 18
1.2.2. Con đường giữa vảy nến và sự hình thành mảng xơ vữa động mạch
…………………………………………………………………………………………………… 22
1.2.3. Một số nghiên cứu về IL-17A huyết thanh trên bệnh nhân VNTT 24
1.3. Vảy nến thông thường và hs-CRP ………………………………………………… 25
1.3.1. Tổng quan về hs-CRP ………………………………………………………….. 25
1.3.2. Vai trò của CRP trong bệnh vảy nến và các nghiên cứu……………. 271.4. Tổng quan về Secukinumab ………………………………………………………… 29
1.4.1. Thành phần và dạng bào chế…………………………………………………. 29
1.4.2. Cơ chế hoạt động …………………………………………………………………. 29
1.4.3. Tác động về dược lực học …………………………………………………….. 30
1.4.4. Liều lượng và cách dùng ………………………………………………………. 30
1.4.5. Chống chỉ định ……………………………………………………………………. 30
1.4.6. Cảnh báo đặc biệt và những thận trọng khi dùng thuốc…………….. 31
1.4.7. Tương tác thuốc …………………………………………………………………… 32
1.4.8. Một số nghiên cứu điều trị bệnh VNTT bằng Secukinumab ……… 32
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………….. 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………. 37
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán …………………………………………………………… 37
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân …………………………………………………… 37
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ………………………………………………………………. 38
2.2. Vật liệu nghiên cứu ……………………………………………………………………. 39
2.2.1. Thuốc Secukinumab …………………………………………………………….. 39
2.2.2. Hóa chất xét nghiệm …………………………………………………………….. 39
2.2.3. Máy xét nghiệm …………………………………………………………………… 39
2.3. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………….. 41
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 41
2.3.2. Cỡ mẫn nghiên cứu ……………………………………………………………… 41
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ……………………………………………… 42
2.3.4. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu ……………………………………… 44
2.3.5. Các kỹ thuật ứng dụng trong nghiên cứu ………………………………… 45
2.3.6. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………….. 50
2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ………………………………………………… 50
2.4.1. Địa điểm …………………………………………………………………………….. 50
2.4.2. Thời gian nghiên cứu …………………………………………………………… 512.5. Đạo đức nghiên cứu …………………………………………………………………… 51
2.6. Hạn chế của đề tài ……………………………………………………………………… 51
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………… 53
3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VNTT …………….. 53
3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VNTT ………………………………… 53
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường ………………………. 58
3.2. Nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh của bệnh nhânVNTT mức
trung bình và nặng trước và sau điều trị bằng Secukinumab ……………. 64
3.2.1. Nồng độ hs-CRP và IL-17 huyết thanh của bệnh nhân VNTT mức
trung bình và nặng trước điều trị Secukinumab ………………………………… 64
3.2.2. Nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh của bệnh nhân VNTT mức
trung bình và nặng sau điều trị bằng Secukinumab …………………………… 73
3.3. Hiệu quả điều trị bệnh VNTT mức trung bình và nặng bằng
Secukinumab …………………………………………………………………………….. 76
3.3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu …………………………………………….. 76
3.3.2. Kết quả điều trị bệnh VNTT mức độ trung bình và nặng bằng
Secukinumab ……………………………………………………………………………….. 77
3.3.3. Kết quả tác dụng không mong muốn của Secukinumab ……………. 83
3.3.4. Theo dõi tái phát ………………………………………………………………….. 84
Chương 4 BÀN LUẬN ………………………………………………………………………. 85
4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông
thường ………………………………………………………………………………………. 85
4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến thông thường ………….. 85
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường ………………………. 91
4.2. Nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh của bệnh nhân vảy nến thông
thường trung bình – nặng trước và sau điều trị với Secukinumab …….. 98
4.2.1. Nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh của bệnh nhân vảy nến
thông thường trung bình – nặng trước điều trị với Secukinumab ………… 984.2.2. Nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh của bệnh nhân vảy nến
thông thường trung bình-nặng sau điều trị với Secukinumab ……………. 106
4.3. Hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường mức độ trung bình-nặng
bằng Secukinumab …………………………………………………………………… 110
4.3.1. Đặc điểm đối tượng ……………………………………………………………. 110
4.3.2. Kết quả điều trị bệnh vảy nến thông thường mức độ trung bìnhnặng bằng Secukinumab ………………………………………………………………. 110
4.3.3. Kết quả tác dụng không mong muốn ……………………………………. 114
4.3.4. Theo dõi tái phát và hướng điều trị lâu dài ……………………………. 118
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 124
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Những loại thuốc tác động đến bệnh VNTT [37] ……………………… 11
Bảng 1.2. Những yếu tố môi trường tác động đến bệnh VNTT [10] ………….. 12
Bảng 1.3. Chỉ số PASI [30] ………………………………………………………………….. 16
Bảng 1.4. Đo diện tích vùng da bệnh (BSA) bằng quy luật số 9 ……………….. 17
Bảng 1.5: Kết quả tuần thứ 12 các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phase III
của Secukinumab điều trị vảy nến thông thường [80] ……………………………… 33
Bảng 2.1. Các chỉ số theo dõi điều trị ……………………………………………………. 43
Bảng 2.2. Phân loại tình trạng dinh dưỡng theo BMI [89] ……………………….. 46
Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi (n=150) ……………………………………………. 53
Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp (n=150) …………………………………………. 54
Bảng 3.3. Phân bố theo trình độ học vấn (n=150) …………………………………… 54
Bảng 3.4. Phân bố theo hoạt động thể lực (n=150) …………………………………. 55
Bảng 3.5. Phân bố theo tiền sử gia đình vảy nến (n=150) ………………………… 56
Bảng 3.6. Tuổi khởi phát bệnh (n=150) …………………………………………………. 56
Bảng 3.7. Phân bố theo thời gian bệnh (n=150) ……………………………………… 56
Bảng 3.8. Phân bố theo các yếu tố khởi động bệnh vảy nến (n=150) ………… 57
Bảng 3.9. Phân bố các thuốc đã điều trị (n=150) …………………………………….. 57
Bảng 3.11. So sánh PASI theo giới tính (n = 150)…………………………………… 60
Bảng 3.12. So sánh PASI theo nhóm tuổi (n = 150) ………………………………… 60
Bảng 3.13. So sánh PASI theo thời gian bệnh (n = 150) ………………………….. 60
Bảng 3.14. So sánh PASI theo BMI (n = 150) ………………………………………… 61
Bảng 3.15. So sánh PASI theo tổn thương móng (n=150) ……………………….. 61
Bảng 3.16. So sánh PASI theo tổn thương da đầu (n=150) ………………………. 61
Bảng 3.17. So sánh PASI theo tổn thương nếp gấp (n=150)…………………….. 62
Bảng 3.18. So sánh DLQI theo tổn thương móng (n=150) ………………………. 63
Bảng 3.19. So sánh DLQI theo tổn thương da đầu (n=150) ……………………… 63
Bảng 3.20. So sánh DLQI theo tổn thương nếp gấp (n=150) ……………………. 63
Bảng 3.21. So sánh đặc điểm đối tượng của 2 nhóm (n=50) …………………….. 64
Bảng 3.22. So sánh nồng độ của hs-CRP huyết thanh của 2 nhóm (n=50) …. 64
Bảng 3.23.So sánh nồng độ hs-CRP huyết thanh với giới tính (n=50) ………. 65
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết thanh với nhóm tuổi . 65
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết thanh và BMI (n=50) 65
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết thanh và béo phì
(n=50) ……………………………………………………………………………………………….. 66
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết thanh và thời gian bệnh
(n=50) ……………………………………………………………………………………………….. 66
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và tổn thương móng (n=50)
…………………………………………………………………………………………………………. 66Bảng 3.29. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết thanh và tổn thương da
đầu (n=50) …………………………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và tổn thương nếp gấp (n=50)
…………………………………………………………………………………………………………. 67
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và mức độ bệnh (n=50) ….. 68
Bảng 3.32. So sánh nồng độ của IL-17A giữa 2 nhóm (n=50) ………………….. 69
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A huyết thanh và giới tính
(n=50) ……………………………………………………………………………………………….. 69
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A huyết thanh và BMI (n=50) 69
Bảng 3.35. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A huyết thanh và béo phì (n=50)
…………………………………………………………………………………………………………. 70
Bảng 3.36. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A và thời gian bị bệnh (n=50) 70
Bảng 3.37. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A và tổn thương móng (n=50) 70
Bảng 3.38. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A và tổn thương da đầu (n=50)
…………………………………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.39. Mối liên quan giữa nống độ IL-17A và tổn thương nếp gấp (n=50)
…………………………………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.40. Mối liên quan giữa nồng độ IL-17A và mức độ bệnh (n=50) …… 72
Bảng 3.41. Sự thay đổi nồng độ hs-CRP theo thời gian điều trị (n=50) ……… 73
Bảng 3.42. Sự thay đổi nồng độ IL-17A theo thời gian điều trị (n=50) ……… 74
Bảng 3.43: So sánh nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh trước-sau điều trị
của bệnh nhân VNTT mức độ trung bình (n= 26) …………………………………… 75
Bảng 3.44. So sánh nồng độ hs-CRP và IL-17A huyết thanh trước-sau điều trị
của bệnh nhân VNTT mức độ nặng (n= 24) …………………………………………… 75
Bảng 3.45. Mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ IL-17A và hs-CRP huyết
thanh với PASI sau tuần thứ 12 và 24 (n=50) …………………………………………. 75
Bảng 3.46. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu (n=50) …………………. 76
Bảng 3.47. Cải thiện chỉ số PASI theo thời gian điều trị (n=50) ……………….. 77
Bảng 3.48. Kết quả điều trị theo mức độ đánh giá (n=50) ………………………… 78
Bảng 3.49. Kết quả điều trị theo mức độ bệnh sau 4 tuần (n=50) ……………… 78
Bảng 3.50. Liên quan giữa kết quả điều trị (đạt PASI-90) với tuổi ……………. 79
Bảng 3.51. Liên quan giữa kết quả điều trị (đạt PASI-90) với giới ……………. 79
Bảng 3.52. Liên quan giữa kết quả điều trị (đạt PASI-90) với tuổi khởi phát 80
Bảng 3.53. Liên quan giữa kết quả điều trị (đạt PASI-90) với tình trạng béo
phì …………………………………………………………………………………………………….. 80
Bảng 3.54. Liên quan giữa kết quả lâm sàng (đạt PASI-90) với tiền sử gia
đình …………………………………………………………………………………………………… 80
Bảng 3.55. Liên quan giữa đạt PASI-90 và có tổn thương móng ………………. 81
Bảng 3.56. Liên quan giữa đạt PASI-90 và có tổn thương da đầu …………….. 81
Bảng 3.57. Liên quan giữa đạt PASI-90 và có tổn thương nếp gấp …………… 81
Bảng 3.58. Liên quan giữa kết quả lâm sàng (đạt PASI-90) với PASI ………. 82Bảng 3.59. Liên quan giữa kết quả lâm sàng (đạt PASI-90) với DLQI ……… 82
Bảng 3.60. Liên quan giữa kết quả lâm sàng (đạt PASI-90) với hs-CRP ……. 82
Bảng 3.61. Liên quan giữa đạt PASI-90 và nồng độ IL-17 ………………………. 83
Bảng 3.62: Các biến cố bất lợi của Secukinumab (n=50) …………………………. 83
Bảng 3.63: So sánh kết quả xét nghiệm trước-sau điều trị (n=50) …………….. 83
Bảng 3.64: Tỷ lệ tái phát theo thời gian (n=50) ………………………………………. 8